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26.th

他克莫司开创了非激素治疗皮肤病的新时代

类别: 皮肤性病科 | 关键字: 他克莫司, 银屑病, 皮炎, 白癜风

    他克莫司原名FK506，是1984年有日本藤泽制药有限公司从土壤真菌（链霉素）中所提取的一种大环内酯类免疫抑制剂，其作用机制与环孢素相似。最早静注和口服用于肾移植和骨髓移植后预防排斥反应。后在皮肤科用于治疗严重顽固性银屑病、白塞病、坏疽性脓皮病和急性移植物抗宿主病等也显示有良好的效果。但会引起高血压、肾脏毒性、精神障碍和免疫抑制。因他克莫司的分子量较环孢素小，（前者为804Da，后者为1203Da），局部外有较环孢素有更好的透皮性。为避免其毒副作用，在皮肤科趋向于外用制剂。

1. 作他克莫司用机制：
    他克莫司和环孢素一样，是一种钙调磷酸酶抑制剂，它具有抑制免疫和炎症过程的作用，均能抑制T淋巴细胞的活性。它能穿过细胞膜，与细胞内的FK结合蛋白（FKBP）结合形成复合物，选择性地作用于钙离子依赖的新号转导途径，使钙调磷酸化酶失活，从而抑制依赖活化T细胞核因子的细胞因子基因的转录，包括T细胞激活所需的细胞因子，如IL-2,IL-3,IL-4,IL-5,TNF-a，TNF-r和GM-CSF等。但他克莫司抑制上述细胞因子的强度时环孢素的10~100倍。

    Paulis等证实，他克莫司还可抑制有IgE活化的皮肤肥大细胞的组胺释放，同时可破坏前列腺素D2的合成，通过抑制IL-3的活性，从而降低对IgE诱导的嗜碱性粒细胞和肥大细胞释放组胺的作用，进而减轻由此所引起的皮肤瘙痒症状。此外，它还可以抑制白三烯和5-羟色胺的生成。

    体内外的实验均显示他克莫司可干扰细胞因子网络（TNF-a，IL-1,IL-8）及使Th1/Th2失平衡，抑制INF-r，IL-2,4mRNA的表达。在银屑病中，他克莫司可降低角质形成细胞的IL-8及其受体水平，抑制炎症反应，体外可使P53增加，使cAMP水平下降，从而可抑制角质形成细胞分裂和抑制细胞果度增殖。对糖皮质激素性皮肤萎缩，他克莫司长期外用（12个月）可显著增加皮肤胶原前肽水平和皮肤厚度，故可逆转其萎缩。

2. 他克莫司药代动力学
    （1）透皮吸收他克莫司的分子量比环孢素小，亲脂性相对较弱，它的透皮量较环孢素大，据对它的体外透皮吸收的研究发现，有13%-23%存在于表皮，0.5%-1.0%在真皮，另外有1%-4%透皮进入回收液。

    （2）代谢和清除全身应用后主要通过细胞色素P450同功酶3A4代谢，代谢产物的主要成分为13-氧去甲基代谢物。其药理活性是他克莫司的6.4%。他克莫司以胆汁排泄为主，但体外研究显示，皮肤并不参与他克莫司的代谢。

3. 他克莫司在皮肤科的应用
（1）他克莫司用于治疗特异性皮炎（AD）
    目前美国FDA已批准他克莫司软膏做为第二线药物用于治疗本病，并得到广泛的应用。最早应用者Nakagawa（1994年），在用药3d后皮疹和瘙痒即明显减轻。目前市场上有的是0.03 %和0.1%的，0.03 %用于儿童或者成人特异性皮炎，0.1%的用于治疗成人的。

（2）他克莫司用于治疗银屑病
    口服他克莫司治疗本病有效已获肯定，被认为是治疗顽固性严重银屑病的有效办法，且耐受性好。但早期小规模的研究认为外用治疗慢性斑块状皮损无效，认为它难以渗透入本病肥厚的角化过度行皮损，但如在前一晚先外用水杨酸软膏除去鳞屑后，再用0.3%他克莫司软膏封包连续14d则有效，且比外用0.005%卡泊三醇软膏要好。但它对渗透力较好的部位，如面部皮损有效，因此皮损较薄，更易于渗透，无红斑及色素沉着等不良反应，且由于它不会增加眼压，故用于眼周是安全的。
    他克莫司软膏用于治疗面部和间擦部位的皮损，糖皮质激素外用的副作用明显增大，而他克莫司软膏无糖皮质激素外用致萎缩或者其他的局部副作用。

（3）他克莫司用于治疗面部激素依赖性皮炎
    鉴于他克莫司有确切的抗炎作用，且有促进皮肤胶原合成和皮肤屏障恢复的作用，所以它不仅能代替激素的抗炎作用，避免长期外用激素引起的皮肤萎缩和毛细血管扩张，且可以改善因长期应用激素所致的皮肤屏障受损。

（4）他克莫司用于治疗白癜风
    本病可能由体液和细胞介导的免疫异常所致，而他克莫司能一直T细胞的活化，以阻止原炎症细胞因子的产生和释放。临床试验治疗白癜风的总结：治疗颜面部的白斑的效果最好，对于头颈部和躯干四肢的有效率在60%多左右。

    除了以上的疾病，他克莫司软膏还能用在以下的皮肤病：脂溢性皮炎、白色糠疹、酒渣鼻、过敏性接触性皮炎、慢性单纯性苔癣、慢性光化性皮炎等等。

    他克莫司用于治疗他克莫司软膏是第一个非糖皮质类的局部免疫抑制剂，它的问世被誉为继20世纪50年代初外用糖皮质激素后皮肤科治疗最重要的突破之一，并开创了非激素治疗的新时代。近10余年的临床应用已证明，它对一些炎症性和免疫性皮肤病友良好的效果。由于他克莫司非常安全，一般不良反应少，相信会得到越来越多患者的喜爱。

皮肤科药师:林敏英

作者: 妇儿科药师 | 评论: 0 | 阅读:4532 | 收藏 | 分享

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