【佑立升适应症】
佑立升适用于既往对糖皮质激素、免疫球蛋白等治疗反应不佳的成人和6岁及以上儿童慢性免疫性(特发性)血小板减少症(ITP)患者，使血小板计数升高并减少或防止出血。
佑立升仅用于因血小板减少和临床条件导致出血风险增加的ITP患者。
【佑立升用法用量】
应采用能使血小板计数达到并维持≥50,000/uL的最低剂量。基于用药后血小板计数的反应进行个体化剂量调整。不得为了使患者血小板计数达到正常而使用佑立升。在临床研究中，血小板计数通常在佑立升治疗开始后1-2周内升高，在治疗终止后1-2周内下降。
佑立升应在以下产品使用前间隔至少2小时或使用后间隔至少4小时服用，包
括抗酸药、富含钙(≥50mg钙)的食物(如乳制品、豆制品(不包括豆奶)、海
产品、芝麻、脱水蔬菜等，具体可参考《中国食物成分表》)、或含有多价阳
离子(如铝、钙、铁、镁、硒和锌)的矿物质补充剂。佑立升可与低钙(<50mg)
或不含钙的食物同时服用。
初始剂量方案
6岁及以上儿童和成人患者
佑立升的建议起始剂量为1片，25mg（按C25H22N4O4计算，以下涉及艾曲泊帕乙醇胺片剂量的部分均为按C25H22N4O4计算）每日一次。
肝功能损害患者应减量用药。
监测和剂量调整
6岁及以上儿童和成人患者
佑立升治疗开始后，必要时调整剂量使血小板计数达到并维持≥50*10^9/L，以减少出血的风险。成人患者和12-17岁的儿童患者的剂量不得超过每日75mg，6-11岁的儿童患者剂量不得超过每日50mg.
佑立升治疗过程中，应定期监测临床血液学和肝功能检查，并按照表1所列的剂量调整方案，根据血小板计数调整佑立升剂量。
佑立升治疗期间，应每周评估全血细胞计数（CBC），包括血小板计数和外周血涂片，直至达到血小板计数稳定（至少4周血小板计数≥50*10^9/L）。此后，应每月检测一次CBC，包括血小板计数和外周血涂片。
佑立升标准的剂量调整方法，无论是加量还是减量，每次增减25mg每日一次。然而，少数患者可能需要采用在不同日期服用不同规格的片剂的联合剂量方法或者需要更低的给药频率。临床允许时可以调整合并的ITP用药的剂量方案，以避免佑立升治疗期间血小板过高。24小时内使用佑立升的次数不应超过1次。
在佑立升的任何剂量调整后，应监测血小板计数，至少每周一次，监测2-3周。等待至少2周后，观察剂量调整对患者血小板计数疗效的影响，然后再考虑是否继续调整剂量。任何肝硬化（即Child-Pugh评分≥5）的患者，增加剂量前等待3周。
停药
6岁及以上儿童和成人患者
佑立升以75mg每日一次剂量治疗12-17岁儿童和成人患者或以50mg每日一次剂量治疗6-11岁儿童患者4周后，如血小板计数仍未升高至足以避免临床严重出血的水平，应停止佑立升治疗。
如果出现了明显的肝功能异常，也应考虑停用佑立升。
停药后应继续监测包括血小板计数在内的血常规，每周一次，至少4周。
特殊人群
肾功能损害
不需要对肾功能损害患者进行剂量调整。然而，由于临床经验有限，肾功能损害患者应慎用佑立升，并密切监测。
肝功能损害
肝硬化（肝功能损害，Child-Pugh评分≥5）的ITP患者应慎用佑立升，并密切监测。
未在肝功能损害的中国ITP患者中开展药代动力学研究。参考国外相关临床研究结果，如果认为肝功能损害的ITP患者有必要使用佑立升，以25mg隔日一次减量剂量开始佑立升治疗。肝功能损害患者开始佑立升治疗后，增加剂量前应等待3周。
老年患者（65岁以上）
在年龄≥65岁的患者中使用佑立升的数据有限，尚无85岁以上患者的用药经验。在佑立升的临床研究中，年龄≥65岁的受试者和较年轻的受试者之间佑立升的安全性总体上无临床显著差异。其他报告的临床经验也未发现老年人和较年轻患者间的疗效差异，但不排除个别老年患者对药物更敏感。
【佑立升注意事项】
肝毒性：
佑立升可引起肝胆实验室检查异常、严重肝毒性和潜在致命性肝损伤。慢性成人ITP受试者接受佑立升治疗的临床研究中，观察到血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）和间接胆红素升高（参见不良反应）。临床研究表明，与白人相比，接受佑立升治疗的ITP患者中，亚洲人种更频繁报告肝胆实验室检查异常，符合药物性肝损伤（DILI）筛选标准的亚洲受试者比例高于白人受试者。这些结果大多为轻度（1-2级），具有可逆性，并且无提示肝功能损害的显著临床症状。
对成人慢性ITP患者进行的3项安慰剂对照研究中，安慰剂组1名患者和艾曲泊帕乙醇胺组的1名患者出现4级肝功能检查异常。
在慢性儿童ITP患者中开展的2项安慰剂对照III期研究中，艾曲泊帕乙醇胺组和安慰剂组分别有4.7％和0％的患者报告有ALT≥3x正常值上限(xULN)不良事件。

开始佑立升治疗前，测定血清ALT、AST和胆红素水平，剂量调整期间每2周测定一次，达到稳定剂量后，每月测定一次。佑立升可抑制UDP葡萄糖醛酸基转移酶（UGT）1A1和有机阴离子转运多肽（OATP）1B1，可由此导致高间接胆红素血症。如果胆红素水平升高，应进行胆红素分类检测。应在3-5天内复查并评价血清肝功能检查异常。如果证实肝功能异常，则监测血清肝功能检查指标，直至肝功能指标恢复正常、稳定或者恢复至基线水平。如果肝功能正常患者中的ALT水平升高≥3xULN，或治疗前氨基转移酶升高患者中的ALT水平升高≥3x基线值（或>5xULN，以较低者为准），并发生以下ALT改变情况，则应终止佑立升治疗：
?进展性，或
?持续≥4周，或
?伴直接胆红素升高，或
?伴肝功能损害的临床症状或肝功能失代偿证据
在临床研究中发现了严重肝损伤的孤立病例。肝脏实验室检查值升高发生
在开始服用艾曲泊帕乙醇胺后大约三个月。在所有病例中，不良事件在停用艾
曲泊帕乙醇胺后缓解。
肝病患者应慎用佑立升。有肝功能损害的ITP患者应采用较低剂量开始佑立升治疗（参见用法用量）。
血栓形成/血栓栓塞并发症：
血小板计数高于正常范围时，理论上存在血栓形成/血栓栓塞并发症风险。在ITP患者中开展的艾曲泊帕乙醇胺临床试验显示，血小板计数低和正常时也观察到血栓事件发生。
已知有血栓栓塞风险因素的患者，包括但不限于遗传性（如因子VLeiden突变）或获得性因素（如ATIII缺乏、抗磷脂综合征）、高龄、长期制动、恶性肿瘤、避孕和激素替代治疗、手术/外伤、肥胖及吸烟，应慎用佑立升。为了降低发生血栓/栓塞事件的风险，不应以达到正常血小板计数作为佑立升的用药目标。应严格遵守剂量调整指南维持目标血小板计数。应密切监测血小板计数，并在血小板计数超过目标水平时考虑减少剂量或终止佑立升治疗。
在ITP患者研究中，763例受试者中有42例受试者(5.5％)报告有血栓形成/
血栓栓塞事件(TEE)。TEE包括:栓塞(包括肺栓塞)、深静脉血栓形成、一
过性脑缺血发作、心肌梗死、缺血性脑卒中和疑似迁延型可逆性缺血性神经功
能缺陷。中国ITP患者中开展的临床研究中艾曲泊帕乙醇胺组发生1例深静脉血
栓和1例大脑梗塞，均被判定为与用药相关的严重不良事件。
佑立升不应用于肝功能损害（Child-Pugh评分≥5）的ITP患者，除非预期获益大于已知的门脉血栓形成的风险。当评估后要对肝功能损害患者应用佑立升治疗时，给药应非常谨慎。
停用佑立升后出血：
停用佑立升治疗后，大多数患者在2周内血小板计数恢复至基线水平，使得出血风险增加，有些情况下可能导致出血。在使用抗凝药物或抗血小板药物时停用佑立升，出血风险增加。如果停止佑立升治疗，建议按当前的治疗指南重新开始ITP治疗。其他医疗处理可以包括停止抗凝药物和/或抗血小板药物治疗、拮抗抗凝或血小板支持。停用佑立升治疗后，必须每周监测一次血小板计数，连续监测4周。
骨髓网硬蛋白形成和骨髓纤维化风险：
佑立升可能会增加骨髓中网硬蛋白纤维形成和发展的风险。该风险与佑立升的相关性，与其他血小板生成素（TPO）受体激动剂一样，尚未被确定。
开始佑立升治疗前，应密切检查外周血涂片，明确细胞形态异常的基线水平。确定佑立升治疗的稳定剂量后，应每月一次复查全血细胞计数、白细胞计数和白细胞分类。如果发现不成熟的或发育不良的细胞，应随时复查外周血涂片，看是否有新的形态异常（如，泪滴状红细胞和有核红细胞，不成熟的白细胞）或细胞减少，原来的形态异常情况是否加重。如果患者出现新的形态异常或细胞减少，或者原来的形态异常情况加重，则应停止佑立升治疗，可考虑骨髓活检，包括染色检查纤维化情况。
恶性肿瘤和恶性肿瘤进展：
血小板生成素受体(TPO-R)激动剂是促进产血小板祖细胞扩增、分化和促
进血小板生成的生长因子。TPO-R主要在髓系细胞表面表达。TPO-R激动剂可能
刺激已有的造血系统恶性肿瘤如MDS进展。尚不明确佑立升用于治疗MDS引起的
血小板减少症的有效性和安全性。本晶不应在临床试验之外用于治疗MDS引起
的血小板减少症。
在国际预后评分系统(IPSS)中危-1、中危-2或高危骨髓增生异常综合征
(MDS)伴血小板减少症患者中开展了-项随机、双育、安慰剂对照、多中心
试验，其中患者接受阿扎胞有与艾曲泊帕乙醇胺或安慰剂联合用药，因无效和
MDS进展(包括AML)增加而终止。共356例患者(艾曲泊帕乙醇胺维179例，
安慰剂组177例)按1:1随机分配并按照国际预后评分系统(IPSS)分层至艾曲
泊帕乙醇胺组(中危-1(n=64[36％])、中危2(n=79[44％])、高危(n=36
[20％]〉)和安慰剂组(中危-1(n=65[37％])、中危-2(n=79[45％])、高
危(n=33[19％]))。患者接受艾曲泊帕乙醇胺<起始剂量为200mg,每日一
次，最高可达300mg,每日一次)或安慰剂与阿扎胞苷联合用药至少6个周期。
根据中心审查评估，艾曲泊帕乙醇胺组和安慰剂组分别有76例(42％》和67例
(38％)无进展生存事件。艾曲泊帕乙醉胺组和安慰剂组分别有21例(<12％)和
10例(6％)患者通过中心审查评估进展为AML.在最终分析中，总体生存率有
利于安慰剂组:艾曲泊帕乙醇胺组共有S7例(32％)患者死亡，安慰剂组51例
(29％)患者死亡。
在成人和老年患者中，应通过排除以血小板减少为表现的其他疾病以证实
ITP诊断，特别是MDS诊断必须排除在外。疾病和治疗的过程中应考虑进行骨髓
穿刺和活检，尤其是在60岁以上的患者、具有全身症状的患者或有异常体征如
外周原始细胞增多的患者中。
白内障：
在啮齿动物的艾曲泊帕乙醇胺毒理学研究中观察到白内障。推荐患者定期进行白内障监测。在3项针对成年慢性ITP患者的临床研究中，接受佑立升每日50mg剂量治疗的患者有15例（7％）出现新发白内障或者白内障恶化，安慰剂组有8例（7％）发生上述不良事件。在扩展研究中，开始佑立升治疗前，11％的患者在眼科检查中出现新发白内障或者白内障恶化。
QT/QTc延长：
在健康志愿者中进行的QTc研究显示，每日接受150mg艾曲泊帕乙醇胺治疗，未发现对心脏复极化产生有临床意义的作用。在ITP患者中进行的临床试验中，报告有QTc间期延长。上述QTc间期延长的临床意义尚不明确。
艾曲泊帕乙醇胺失去疗效：
如果推荐剂量范围内艾曲泊帕乙醇胺治疗失去疗效或不能维持血小板疗效，应立即寻找诱发因素，包括骨髓网硬蛋白增加。
对血清学检测的干扰
文曲泊帕乙醇胺是高度着色的，因此有可能干扰一些实验室测试。已有报告
服用艾曲泊帕乙醇胺的患者的血清变色和发生对总胆红素和肌酐浏试的干扰。如
果实验室结果和临床观察结果不一致，同期氨基转移酶值评价可能有助于在发生
临床黄疸时确定低总胆红素水平的可信度:如果发生非预期高血清肌酐值，应评
价血尿素水平。使用另一种方法重新测试也可能有助于确定结果的可信度。
【佑立升禁忌】
对艾曲泊帕乙醇胺或任何辅料过敏者禁用。

【佑立升性状】
佑立升为棕色薄膜衣片，除去包衣后显红色至棕色。

【佑立升有效期】
36个月
【佑立升批准文号】
国药准字H20243007
【佑立升生产企业】
齐鲁制药有限公司