2007年11月2~6日,深秋的寒意并没有阻挡肝病学者参加美国肝病研究会(AASLD)第58届年会的脚步。与往年一样,近7000名来自世界各地的代表又一次聚集在一起,分享这一全球肝病领域最有影响的学术盛会。
一年一度的美国肝病研究会(AASLD)年会如期而至。尽管现在各种学术会议名目繁多,但真正能反映学科领域国际水平的学术会议,仍受到学者们的关注和期待。AASLD年会正是这样一个代表肝病领域最高学术水平的盛会。
本次大会吸引了近7000人参会,收到文摘1500多篇,从中选出近200篇作为大会口头发言。这些论文反映了当前国际肝病领域的最新研究进展,代表了未来的研究方向。除研究论文的交流外,本届大会上一些具有特殊意义的专题报告会,也给人留下了深刻印象。
干扰素——走过光辉的50年历程
今年恰逢干扰素发明50周年。AASLD特别举办了一场“干扰素发明50周年纪念”专场报告会,这也成为本届大会的亮点之一。来自美国南卡罗来纳大学医学院Adrian Reuben博士生动地讲述了干扰素发现至今50年来的发展历程,来自美国国家健康研究院糖尿病、消化道及肾脏疾病研究所(NIDDK)的Jay Hoofnagle博士则系统介绍了干扰素在各疾病领域的应用。
经过50年的不断探索,干扰素家族不断壮大,干扰素制备经历了从人白干扰素纯化到基因工程合成,其应用也从抗病毒扩展到抗肿瘤和免疫调节领域。干扰素这50年,在医学史上可谓浓墨重彩,它体现了人类在与病毒斗争的历程中,获得的从未有过的主动。干扰素这一被喻为“抗病毒的青霉素”,改写了病毒性疾病治疗的历史,特别是在病毒性肝炎治疗领域做出了突出贡献。
虽然干扰素这50年的医学成就是巨大的,但与人类战胜疾病的探索相比,这些成就又显得渺小。我们有理由相信,随着不断的探索,干扰素将会为人类健康做出更大贡献。
在本届年会上,各国专家相继报告了慢性乙肝患者以干扰素为基础治疗的一些最新研究成果,证据表明以干扰素为基础的治疗对于诱导慢性乙肝患者乙肝表面抗原(HBsAg)清除、改善长期临床预后有显著益处,在此摘取部分研究结果以飨读者。
HBsAg在慢性乙肝治疗中的重要性
德国汉诺威医学院Michael Manns
HBsAg清除是临床上最接近治愈的状态
慢性乙肝患者中HBsAg自发转换很罕见
Lok指出HBsAg清除甚至转换对慢性乙肝患者意味着可能达到的最佳结果;Manesis认为慢性乙肝患者彻底的应答应该定义为HBsAg持久消失;Chen指出自发产生HBsAg血清转换的患者中,除了存在肝硬化或合并HCV/HDV外,都伴随着很好的预后。
临床上,HBsAg清除是最接近治愈的状态。随着时间的延长,HBsAg清除成为更有价值的治疗终点。
干扰素治疗慢性乙肝患者,HBsAg清除率随时间的延长增加
HBsAg清除是慢性乙肝治疗终点的“冠军”。目前各种治疗方案的数据显示,核苷类似物治疗慢性乙肝1年,HBsAg清除率接近于自然转换率,而聚乙二醇干扰素在HBeAg阳性的慢性乙肝中治疗1年随访24周时,HBsAg清除率可达到3%~7%,在HBeAg阴性慢性乙肝中达到3%。
Lampertico的研究也显示,与核苷类似物不同的是,用干扰素治疗HBeAg阴性慢性乙肝,随着时间延长,HBsAg清除率逐渐上升,在获得持续应答的患者中,随访4.5年,HBsAg清除率达到45%;随访8.8年,HBsAg清除率达到52%。聚乙二醇干扰素与普通干扰素相似,具有免疫调节作用,且具有更好的药代动力学特征,在HBeAg阴性慢性乙肝患者中,应用派罗欣(聚乙二醇干扰素α-2a)停药后3年数据显示HBsAg清除率达到8%。
对基于干扰素治疗的慢性乙肝,如何提高HBsAg应答率
早期研究显示慢性乙肝患者发生HBeAg血清转换后HBsAg水平明显下降,而未获得HBeAg血清转换的慢性乙肝患者,HBsAg变化不明显。研究显示HBeAg阴性的慢性乙肝患者治疗中HBsAg定量分析对于治疗应答有预测价值。而且HBsAg可以做为cccDNA的替代指标。
因此,我们需要更多HBsAg定量的研究来指导慢性乙肝的治疗,HBsAg定量检测的标准化及推广使用也有待进一步工作。
长期随访研究表明:干扰素治疗慢性乙肝患者HBsAg血清转换率高
法国巴黎大学Anneke Korevaar等
慢性乙肝患者中的最理想治疗终点是血清HBsAg转换为抗HBs抗体,这可被看作是一种完全应答。然而,困难的是HBsAg的消失极少发生,每年非活动期携带者和接受1年核苷(酸)类似物治疗的患者中,自发性转阴率低于1%。
研究人员对1987~2000年间使用普通干扰素治疗的97例HBeAg阳性慢性乙肝患者进行了回顾性评估。
治疗结束后24个月和整个随访期间,将保持HBeAg血清转换和HBV-DNA检测不出定为持续性病毒学应答(SVR)。随访期间评估了HBsAg血清转换的累积发生率,并对有SVR和无SVR的患者进行了比较。
患者群体的基线特征为:男性患者88%;平均年龄(39±13)岁;平均ALT水平为(4.5±3.5)×ULN;平均血清HBV-DNA水平为(7.3±0.9)log10拷贝/ml。
肝脏组织学检查表明,42%的患者有中到重度坏死性炎症(METAVIR A2~A3),44%的患者有重度纤维化(METAVIR F3~F4)。
97例患者中,25例患者产生SVR(26%)。中位随访期11年(4~20年)期间,28例(29%)患者发生了HBsAg血清转换。在整个随访期间,SVR患者HBsAg血清转换的累积发生率显著高于干扰素治疗失败的患者(第5年40%对8%,第10年60%对18%,第15年80%对30%)。
长期随访结果表明,SVR与HBsAg高血清转换率(第10年60%)及肝细胞癌(HCC)发生率显著下降相关。
HBeAg阴性慢性乙肝患者使用派罗欣长期随访
法国巴黎大学Patrick Marcellin等
一项多国随机化研究中,HBeAg阴性慢性乙肝使用派罗欣、派罗欣+拉米夫定或单用拉米夫定治疗48周后随访24周的HBsAg清除率分别为3%,4%和0。之后进行了长期观察。
派罗欣治疗组患者HBsAg清除率从治疗后24周的3%增至第3年时的8%;派罗欣单药治疗和联合治疗组都有9例患者达到HBsAg清除。在几个主要的HBV基因型患者中均观察到有HBsAg清除。
治疗中HBsAg监测的预测价值
对于198例参加长期随访研究并有治疗3年后随访数据的派罗欣±拉米夫定的患者,在48周时HBsAg水平<10IU与治疗后3年的HBsAg消失显著相关(P<0.0001)。在48周时HBsAg<10IU的23例患者中,有12例在治疗后3年发生HBsAg清除,而HBsAg>10IU的171例患者中则仅有4例。
治疗48周时HBsAg较治疗前水平降低2logIU/ml与3年后HBsAg的清除显著相关(P<0.0001)。治疗时HBsAg降低>2logIU/ml的26例患者中,有11例在治疗后3年发生HBsAg清除,而HBsAg降低<2logIU/ml的172例患者中仅有5例。
总之,从诱导HBsAg清除的能力即有关长期生存改善的预后指标来看,支持使用派罗欣作为HBeAg阴性慢性乙肝患者的一线治疗药物。对HBV-DNA的有效抑制是需要的,但对于之后HBsAg的清除却并不足够。以干扰素为基础的治疗诱导HBsAg清除的能力可能与其免疫调节和抗病毒的双重作用机制有关。
派罗欣治疗使对佩乐能无效的丙肝患者重获治愈机会
这一里程碑式的研究还表明12周时的治疗应答可以有力预测最终治疗结果
本届AASLD年会上发表的REPEAT研究最终结果表明:采用每周一次派罗欣(聚乙二醇干扰素α-2a)联合每日利巴韦林治疗,对于一些起初使用佩乐能(另一种通常用于治疗丙肝的药物)无效的患者,可以获得病毒清除的效果。
这一结果给予那些初始治疗失败的丙肝患者再次治愈疾病的机会。此外,分析结果表明患者12周时的治疗应答可以有力预测最终治疗结果:大多数在12周时达到病毒不可测水平的患者可以获得持续病毒学应答(SVR),提示治疗成功。很少有在12周时检出病毒的患者能够获得SVR。
“目前,丙肝治疗领域中最大的问题之一是为先前治疗失败的患者寻找合适的治疗方法。REPEAT研究是一项里程碑式的研究,解答了如何治疗这些患者,结果显示进一步采用派罗欣治疗效果显著。”美国芝加哥大学附属芝加哥医院肝病中心的主任、REPEAT研究主要负责人唐纳德·詹森(Donald Jensen)教授说:“REPEART研究中的一项重要发现是:患者12周时的治疗应答能够有力预测最终治疗结果,即使对肝硬化患者。即在治疗12周时达到病毒不可测水平的患者,继续治疗预后良好。同样,如果12周时仍能检测出病毒的患者,不必再继续治疗。”
关于REPEAT研究
REPEAT研究(对佩乐能治疗无效的患者采用派罗欣治疗)从欧洲、北美和拉丁美洲共纳入了950例患者,为了观察大剂量和/或长疗程派罗欣治疗能否提高丙肝治愈率。先前采用佩乐能联合利巴韦林治疗12周以上无效的患者,接受下列四种方案中的一种:
·A组和B组给予派罗欣360微克/周,共12周,接着分别再给予180微克/周,共60周或36周。
·C组和D组分别给予派罗欣180微克/周,72周或48周。
·所有患者给予利巴韦林(1000/1200微克/天)联合治疗。
结果
·达到主要终点:持续病毒学应答(SVR),定义为治疗结束后6个月血液中丙肝病毒RNA无法测出,A组(16%)明显高于D组(9%)。
·综合分析结果显示72周治疗组SVR为48周治疗组的一倍(分别为16%和8%),治疗成功率明显提高。
·综合分析显示对于这些难治患者采用大剂量诱导与标准剂量相比并无明显益处。
·12周时的应答率是治疗成功与否的强烈预测因子。
·72周治疗组中12周时病毒无法测出的患者中57%的患者继续治疗有效,而12周时仍能测出病毒的患者中只有4%的患者继续治疗有效。
·17%的患者在12周时病毒无法测出。
·4组患者不良反映的发生率和类型基本相当,中到重度血液系统影响也基本相当。加强治疗组因不良反应和实验室检查异常停药发生率高。肝硬化患者不良反应、早期停药及剂量调整发生率均偏高。
丙型肝炎
丙肝是最常见的慢性血源性传染病毒,主要通过血液或血制品传播。全球共有1.8亿丙肝患者,相当于HIV感染的4倍。它是引起肝硬化、肝癌和肝脏衰竭的主要原因,尽管许多丙肝患者能够治愈。
派罗欣与利巴韦林联合治疗的疗效
派罗欣与利巴韦林联合疗法是唯一一种优于其他普通干扰素联合疗法的长效干扰素联合疗法,独立于病毒量对所有丙肝病毒基因型均有效。派罗欣与利巴韦林联合疗法治愈率明显提高,大型随机临床研究显示该联合疗法对难治性患者,如基因1型HCV、肝硬化和HIV-HCV合并感染患者,总体持续病毒学应答达到66%。