目前临床上最常用的口服抗凝药华法林虽然抗凝疗效确切,但是治疗窗较窄,量效关系不确切,食物与其他药物相互作用影响其疗效,需要频繁检测凝血功能,增加经济负担,依从性差,起效慢,紧急情况下需要其他抗凝药物重叠使用;半衰期较长;因此有必要研发新的有效口服抗凝药物替代华法林。理想的口服抗凝药物不仅能有效防止血栓形成,而且出血等副作用少,使用安全、方便。
达比加群酯药代动力学
1.吸收、分布、代谢、排泄
达比加群酯(dabigatran etexilate)经口服后在胃肠内迅速吸收,0.5~2.0 h达到峰浓度(Cmax),餐后服用延迟2.0 h。半衰期14~17 h,多次给药3d后血药浓度达稳态,生物利用度约为6.5%。酸性环境有利于助于达比加群酯溶解吸收,PH>4.0时几乎不溶,故其胶囊制剂为酒石酸颗粒。末相表观分布容积平均值为1860 L,无剂量依赖性。
达比加群酯先在非特异性酯酶作用下水解为BIBR1087SE和BIBR951CL两个中间体,再进一步水解为达比加群,达比加群与葡萄糖醛酸共价结合为葡萄糖醛酸苷发挥药理作用。主要经肾脏排泄,77%以达比加群随尿液排泄,4%以达比加群葡萄糖醛酸苷随尿液排泄,极少量经细胞色素P450酶(CYP)系统代谢,在尿液和粪便中检出的Ⅰ相代谢产物仅占给药剂量的0.6%和5.8%左右;另外随着年龄增加及肾脏功能减退,药物清除时间延长,由此应酌情减量服药。
直接凝血酶抑制剂希美加群(ximelagatran)问世后一度认为是理想的口服抗凝药,食物和其他药物极少影响其疗效,不需要抗凝监测,出血发生率与华发林相似;但该药容易引起肝功能损害,甚至急性肝功能衰竭导致死亡,从而退出市场。新一代口服抗凝剂达比加群(dabigatran)传承希美加群优点,但研究证明不会引起明显的肝功能损害,已经在欧美上市应用,有望取代华法林作为首选口服抗凝药。
2.食物和其他药物相互作用
高脂、高糖饮食会延迟达比加群酯的吸收,峰浓度值及药时曲线下面积(AUC)不受影响。由于其绝对生物利用度(6%~7%)和血浆蛋白结合率(25%~35%)均低,CYP系统对其代谢影响小,因而治疗剂量与其他药物的相互作用相对小、安全性高。临床上许多药物经P糖蛋白途径代谢,而P糖蛋白与CYP 3A4底物类似,因此经P糖蛋白途径代谢的药物对其存在一定影响,但是这种潜在影响只是存在于药物吸收阶段。目前临床应用时警惕CYP 3A4和P糖蛋白抑制剂(如克拉霉素),P糖蛋白(如奎尼丁、胺碘酮、异搏定),CYP 3A4和P糖蛋白诱导剂(利福平、泮托拉唑),非甾体类抗炎药(如阿司匹林、萘普生、双氯芬酸),抗凝药氯吡格雷等药物同时服用;但是阿托伐他汀、地高辛、雷尼替丁与达比加群酯同服,相互作用较弱甚至无影响。
与其他各种抗凝药物类似,达比加群酯用于抗凝治疗同样不可避免导致出血,尚未发现达比加群的特异性解药,但是出血发生后立即停药可避免出血加重,由于达比加群在血浆中蛋白结合率较低,紧急严重大出血时可考虑透析治疗,口服活性炭或活性炭血液灌流可能有效。动物实验证实非特异性止血药(如重组活性Ⅶ因子、凝血酶原复合物)可有效止血。对紧急出血严重程度的判定,APTT或稀释凝血酶凝固时间(DTT)测定最灵敏,建议不采用凝血酶原时间测定。其他常见不良反应有恶心、呕吐、便秘、发热等,罕见的不良反应包括低血压、失眠、水肿、贫血、眩晕、腹泻、疱疹、头痛、尿潴留、继发性血肿、消化不良和心动过速等。
达比加群酯适用于有非瓣膜性心房颤动患者中减低中风和全身栓塞的风险。达比加群酯更多相关信息如下:
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