达比加群酯将于明年年初在国内上市。达比加群酯适用于有非瓣膜性心房颤动患者中减低中风和全身栓塞的风险。以下为达比加群酯上市前的一些临床研究信息。
1 BISTROⅠ(Boehringer Ingelheim Study in ThROmbosis Ⅰ)研究
第一个针对达比加群酯安全性的临床试验,该研究2000年10月~2001年9月在瑞典和挪威纳入314例全髋关节置换术后患者,多中心、开放、设计剂量梯度(12.5、25、50、100、150、200、300mg,2次/d,或150、300mg,1次/d) 研究,旨在确定治疗窗。结果显示未见大出血事件,但最高剂量组(300mg,2次/d)在接受治疗初始几日内20例受试者2例出现多部位出血,小出血事件的发生具有明显的剂量相关性,提示达比加群酯较大剂量口服仍安全,治疗剂量窗为12.5mg~300mg,2次/d。(来源:Eriksson B I, Dahl O E, Ahnfelt L, et al. Dose escalating safety study of a new oral direct thrombin inhibitor, dabigatran etexilate, in patients undergoing total hip replacement: BISTRO I[J]. J Thromb Haemost,2004,2(9):1573-1580.)
2 BISTROⅡ(Boehringer Ingelheim Study in ThROmbosis Ⅱ)研究
2002年11月~2003年8月多中心、随机、双盲、对照研究达比加群酯的量效关系,并比较不同剂量达比加群酯及依诺肝素预防髋/膝关节置换术后深静脉血栓的安全性和有效性的差异。研究发现深静脉血栓的发生率随达比加群酯剂量增加而降低,与剂量呈显著的剂量依赖性,同样剂量下,分次给药和单次给药无显著影响。除低剂量组(100mg/d)外,达比加群酯各组深静脉血栓发生率显著低于依诺肝素;安全性好,除低剂量组大出血发生率显著低于依诺肝素组外,其他各组大出血发生率均与依诺肝素组接近。表明达比加群酯在一定剂量范围内术后早期应用有效而安全,合理剂量为100~300mg/d。(来源:Eriksson B I, Dahl O E, Buller H R, et al. A new oral direct thrombin inhibitor, dabigatran etexilate, compared with enoxaparin for prevention of thromboembolic events following total hip or knee replacement: the BISTRO II randomized trial[J]. J Thromb Haemost,2005,3(1):103-111;宫平,贾薇. 新型口服抗凝血药物达比加群酯[J]. 世界临床药物,2008(09):544-547.)
3 RE-MODEL、RE-MOBILIZE、RE-NOVATE和RE-NOVATEⅡ研究
该四项研究均是针对全膝关节置换术后患者发生深静脉血栓一级预防的Ⅲ期多中心、随机、双盲、对照研究。RE-MODEL研究于2004年11月~2006年3月在欧洲、澳洲和南非105个研究中心进行,共纳入2076例行单侧全膝关节置换术的患者研究;RE-MOBILIZE研究于2004年11月~2006年6月在北美97个研究中心进行,共纳入2615例行单侧全膝关节置换术的患者;RE-NOVATE研究于2004年12月~2006年4月在欧洲、澳大利亚、南非共115个研究中心进行,共纳入3494例行全髋关节置换术的患者;RE-NOVATEⅡ研究为RE-NOVATE研究的扩展,旨在更大人群中进一步评估较高剂量的达比加群酯(220 mg/d)与依诺肝素预防单侧全髋置换术后患者发生深静脉血栓的有效性及安全性。结果均表明预防全膝关节置换术后深静脉血栓方面,达比加群酯至少与依诺肝素疗效相似,但不优于较高剂量的依诺肝素,较大剂量的达比加群酯与依诺肝素疗效同等,安全性类似。
(来源:1宫平,贾薇. 新型口服抗凝血药物达比加群酯[J]. 世界临床药物,2008(09):544-547.;
2Eriksson B I, Dahl O E, Rosencher N, et al. Oral dabigatran etexilate vs. subcutaneous enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total knee replacement: the RE-MODEL randomized trial[J]. J Thromb Haemost,2007,5(11):2178-2185.
3 Ginsberg J S, Davidson B L, Comp P C, et al. Oral thrombin inhibitor dabigatran etexilate vs North American enoxaparin regimen for prevention of venous thromboembolism after knee arthroplasty surgery[J]. J Arthroplasty,2009,24(1):1-9.
4 Eriksson B I, Dahl O E, Rosencher N, et al. Dabigatran etexilate versus enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after total hip replacement: a randomised, double-blind, non-inferiority trial[J]. Lancet,2007,370(9591):949-956.)
基于RE-NOVATE和RE-MODEL研究结果,2008年4月达比加群酯首先在德国和英国上市,随后在40多个国家获准上市并广泛应用于择期全髋/膝关节置换术后患者深静脉血栓的一级预防。
达比加群酯适用于有非瓣膜性心房颤动患者中减低中风和全身栓塞的风险。达比加群酯更多相关信息如下:
达比加群酯具有直接抗凝血活性
关于达比加群酯的安全性建议
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关于达比加群酯临床研究计划
达比加群酯的药代动力学探讨
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达比加群酯的临床研究二
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