过去的二十年里,数项临床试验都证明了熊去氧胆酸(UDCA)是治疗各种慢性疾病肝脏的有用药物。治疗后,肝功能的临床和生活指标一致得到改善,同时也有组织学上改善的趋势,并且
原发性胆汁性肝硬化(PBC)患者肝脏异常表达的Ⅰ类人体白细胞抗原分子也减少。而且,最近来自较长期临床试验的数据表明用熊去氧胆酸治疗的患者可以明显地推迟进行移植手术的时间,并且得出结论对于早期PBC患者最有益。
对于PBC,内源疏水性胆汁酸的积累以及紧接着的胆小管消失被认为是肝细胞损伤进展的重要因素,熊去氧胆酸治疗的有益影响部分归因于它导致了胆汁中的胆汁酸库亲水性增强。但口服药物时,熊去氧胆酸被吸收转运到肝脏,然后经历快速而又广泛的生物转化,处于主导地位的包括与甘氨酸和牛磺酸结合。然而,熊去氧胆酸也转化为更疏水的胆汁酸——鹅去氧胆酸和石胆酸,但对于这种转化的程度的了解很少,这种转化可能是熊去氧胆酸疗效的限制因素。由于伴随着亲水性增加胆汁酸的细胞的极性更强,原则上应该是一种更有效的熊去氧胆酸,对于由疏水性胆汁酸诱导的肝细胞损伤比熊去氧胆酸具有更强的而细胞保护作用。有趣地是,有人已经提出熊去氧胆酸的保肝作用可能是它代谢产生的更具有极性的共轭体起作用的效果。
现在,欧洲已经有商业化的
牛磺熊去氧胆酸产品,基于以上的理论牛磺熊去氧胆酸正被评价为治疗胆汁郁积的肝脏疾病的第二代熊去氧胆酸药物。我们第一次描述了使用牛磺去氧胆酸治疗无症状或轻微症状的PBC患者后的牛磺熊去氧胆酸代谢归宿,研究过程我们采用了口服的给药方式并使用了不同剂量。当我们的数据已经公布了熊去氧胆酸代谢产物的研究数据比较时显示,服用牛磺去氧胆酸期间胆汁中熊去氧胆酸的富集和胆汁酸库中的疏水性/亲水性组成的转化都较大,这是因为牛磺去氧胆酸的而生物转化减少的原因。
口服熊去氧胆酸成为越来越公认的慢性肝脏疾病到的治疗模式,并且从先前的研究来看,各种亲水性胆汁酸对与肝脏无关的疾病也有潜在的应用价值。不考虑熊去氧胆酸的作用机制,肝脏疾病患者服用熊去氧胆酸后,发现其肝脏功能的生化指标得到改善,但是如果治疗中断,这种改善不能保持。除少数病例外,有益的疗效是普遍伴随有胆汁酸库中亲水性胆汁酸富集的能力,并推测其诱导胆汁分泌。必然地,寻找更好的熊去氧胆酸类似物将会继续,主要的目标是改善肠内的吸收效率和胆汁酸库中更好的治疗试剂。在多数体内和体外系统,胆汁酸的细胞毒性或细胞膜的损坏效应与分子的疏水性成正比。而熊去氧胆酸是比较亲水的,与其酰胺化或硫酸化的代谢产物极性不同。当服药后,有利的熊去氧胆酸第一次经过肝脏通过结合作用被快速转化,在人体内与甘氨酸和牛磺酸结合,在老鼠体内主要与牛磺酸结合。这种生物转化非常彻底,以致熊去氧胆酸治疗期间胆汁中游离熊去氧胆酸几乎可以忽略,这就提出了这样一个问题:是否其作用机制是转化为更具极性的共轭体的结果。动物实验已经显示牛磺酸去氧胆酸能有效地防御由疏水性的胆汁酸——牛鹅去氧胆酸导致的胆汁郁积。