北京大学基础医学院微生物学教研室 庄辉 李彤
脂肪性
肝病(fatty liver disease, FLD,或steatosis)是一种临床病理性肝脏损伤,其疾病谱广,可表现为单纯脂肪性肝病、脂肪性
肝炎(steatohepatitis,SH),并可发展成肝纤维化和
肝硬化。单纯FLD的组织病理学表现为肝细胞脂肪变性。一般正常肝脏的脂肪含量不超过5%,当肝细胞内的脂肪含量超过肝湿重的5%,或肝组织学上每单位面积有1/3以上肝细胞脂肪变性时,即为FLD。严重者肝内脂肪含量可高达30%以上。SH是FLD的进一步发展,组织病理学上表现为肝细胞脂肪变性并伴有坏死性炎症,主要分布于肝小叶内,可有或无肝纤维化和Mallory透明变性。
引起FLD的原因有多种,但主要分为两大类:(1)与饮酒有关的酒精性脂肪性肝病(alcoholic fatty liver disease, AFLD);(2)与饮酒无关的非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)。两者的肝组织病理学特征相似。NAFLD常与肥胖、2型
糖尿病(非胰岛素依赖)、高脂血症(单项或兼有)、药物、肝毒性物质、胃肠道外科手术及一些代谢性和遗传性疾病引起的脂肪变性(有或无肝炎)、病毒性、自家免疫性、代谢性和遗传性肝病等有关。
通常脂肪本身不直接损伤肝脏,但在多数情况下,FLD是一些更为严重的疾病发生和发展的“信号”,是人体代谢紊乱的早期指征,如不及早发现和治疗,可进一步发展为SH、肝纤维化和肝硬化。一项对28例非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)病人为期9年的随访研究表明,54%患者病情稳定,4%有所改善,43%发展为肝纤维化或肝硬化,其中1例为
肝癌。NAFLD是非饮酒者发生肝硬化的重要原因之一。在无症状丙氨酸转氨酶(ALT)升高者中,在排除肝病的其他原因后,42%~90%是由NAFLD所致,是供血员ALT异常的常见原因。据西方国家统计,NAFLD可使50岁以下患者的寿命缩短4年,使50岁以上患者的寿命缩短10年。
近年来,FLD的发病率呈上升趋势,严重影响人民健康。如FLD患者能及时治疗,则其肝细胞有可能恢复正常的形态和功能。同时,FLD与人们的生活方式有关,改变生活方式可使FLD逐渐恢复。因此,了解FLD的
流行病学及其防治原则具有重要意义。
一、
流行病学 不同种族和不同年龄组男女均可发生FLD。据报道,25%的美国人患FLD。对日本冲绳岛2574名居民的调查表明,FLD流行率为14%,而长崎县810名老年男性和1 273名老年女性中,正常体重组(体重指数BMI<26.0 kg/m
2)男女的FLD流行率分别为3.3%和3.8%;肥胖组(BMI326.0 kg/m
2)为21.6%和18.8%。我国一般人群的FLD流行率与世界其他国家和地区相仿,北京报道818名健康体检者中FLD流行率为18.3%;浙江省绍兴市调查11 372名健康体检者的FLD流行率为9.58%,江西贵溪647名45岁以上体检者中,FLD流行率为23.8%。
肥胖程度与NAFLD流行率及其病情的严重程度呈正相关。肥胖人群的NAFLD流行率较一般人群高6.4倍。肥胖和2型糖尿病可使NAFLD的流行率上升,并加重NAFLD的严重程度。即使是对体重指数正常者,躯干肥胖也是NASH的重要危险因素。据报道,各国一般人群的NAFLD流行率为10%~24%,但在肥胖者中其流行率高达57.5%~74%。一般儿童的NAFLD流行率为2.6%,肥胖儿童则增至22.5%~52.8%。据估计,在美国肥胖人群中2/3有脂肪变性,19%为NASH;在2型糖尿病患者中1/3有NAFLD。显然,这些数字是低估的,因许多NAFLD患者并无肥胖和糖尿病,且在儿童和青少年中NAFLD正在上升。近10~15年来,在美国和其他发达国家,由于各年龄组人群肥胖和糖尿病患者明显增多,NASH流行率也在上升。
美国和加拿大报告,在肝活检的病人中NAFLD的流行率为7~11%;但日本肝活检的病人中NAFLD流行率仅为1.2%。临床上60%~83%的NAFLD病人是女性。范建高等对265例B超和/或CT确诊的FLD患者进行临床病例分析,其中NAFLD占92.8%, 而AFLD仅占7.2%,提示我国FLD患者中以NAFLD为主。
FLD流行率有随年龄增长而上升趋势。何江等对11 372名健康体检者的调查表明,20~29岁年龄组FLD流行率为2.37%,30~39岁、40~49岁和50岁以上各组FLD流行率分别为5.46%、12.43%和24.46%。赵喜桂等对湖北大学教师健康状况调查发现,40岁以下、40~50岁和50岁以上各年龄组FLD流行率分别为2.33%、9.09%和16.28%,与国外报告相似。
但近年来FLD的患病年龄有低龄化趋势。美国一项最新的调查表明,一般儿童的NALFD流行率为2.6%的,但肥胖儿为22.5%~52.8%。儿童发生FLD主要与肥胖有关。近年来随着生活水平的改善,我国儿童的物质生活条件日益提高,越来越多的儿童摄入大量含高热量食品,缺乏锻炼,据估计,我国城市男孩超重和肥胖者超过了12%。一项调查显示,我国北方一座港口城市的肥胖儿中90%并发FLD。
但无肥胖、无糖尿病及血脂正常者也可患NAFLD。在144例肝活检确诊为NASH病人中,29%为非肥胖、非糖尿病和血脂正常的患者。一次以人群为基础的研究表明,B超检查有NAFLD病人中,16.4%无上述危险因素。
在不同职业人群中FLD的流行率不同,这可能主要是由不同职业人群生活方式的差别引起的。何江等调查了3个人群共计11372名,体检发现FLD流行率以机关职员最高(12.09%),其次为饮食服务业人员(9.44%),工人最低(7.11%),差异有高度显著性(
P<0.01)。上海的一项调查显示,1 000余名沪上"白领族"中FLD流行率为12.9%,但大庆油田化工总厂4 100名职工(以工人为主)中,仅5.51%患FLD。
二、FLD的主要危险因素
肝脏是脂类代谢的主要器官,任何可干扰脂类的消化吸收、运输、分解和合成代谢,均可使脂肪在肝脏中过量积累,从而引起FLD。AFLD的诱因是大量饮酒;NAFLD的病因主要为肥胖、糖尿病、病毒性肝炎、药物、营养不良和遗传缺陷等。
(一)酒精
肝脏是酒精代谢的主要器官,饮酒后,90%的酒精在肝脏中转化成乙醛,而乙醛对肝细胞有毒害作用。据统计,嗜酒者的AFLD流行率为57.6%。AFLD的发生与饮酒量和饮酒持续时间有直接关系,而与酒的种类关系不大。引起肝损伤的酒精饮用量因人而异,女性比男性对酒精更敏感。据估计,如每日饮用酒精量在80g以下,一般不会发生AFLD;如每日饮酒80~160g,则其AFLD发病率增长5~25倍;若每天进300g酒精,则8天后即可出现AFLD。如不禁酒,AFLD较NAFLD更易引发肝纤维化和肝硬化。据美国胃肠病学会估计,男性平均每天饮用80g酒精,可能在10年内发生肝硬化;而女性消耗同样量的酒精,有可能在5年内就发生肝硬化。一项为期11年的研究显示,平均每年有12% AFLD患者发生肝硬化。
(二)肥胖
许多研究表明,肥胖是引起NAFLD的最主要原因之一。有调查表明,肥胖症患者有9%~26%发生FLD,在NAFLD病人中,40%~100%为肥胖症患者。卞金陵等
[15]报告,在32名35~65岁FLD患者中,有30名(94%)为肥胖症患者(BMI>24 kg/m
2)。肥胖也是儿童发生FLD的主要诱因。意大利Bellentani等报道,健康对照组的FLD流行率为16.4%,单纯饮酒者组(>60g酒精/天)为46.4%,单纯肥胖病人组为75.8%,肥胖伴饮酒者组FLD的流行率高达94.5% (见图1)。
图1 酗酒、肥胖与脂肪性肝病(FLD)发病的关系
由图1可见,饮酒组的FLD较对照组高2.8倍,肥胖组较对照组高4.6倍,肥胖伴饮酒组则增加5.8倍。肥胖使饮酒者FLD发生率增加2倍(P<0.001),但饮酒仅使肥胖者FLD发生率增加1倍(P=0.0053)。这一结果显示,肥胖比饮酒更能导致脂肪在肝脏积累,并引发FLD。以体重指数(BMI)大于30为肥胖的指标,美国成年男女的肥胖流行率分别为20%和25%。随着人民生活水平的提高,在我国一般人群中超重和肥胖的人数也明显增加。2001年6月中国人群肥胖与疾病危险研讨会提出中国成人体重指数分类的建议如下:18.5~23.9kg/m2 为适宜;24.0~27.9kg/m2 为超重;28.09kg/m2 为肥胖,如按此标准推算,目前我国超重者至少为2~3亿人,肥胖者至少3000~4 000万人。我国人群肥胖率情况见表1。
表1 我国人群肥胖率情况
调查年份 调查人群数 肥胖>5%人群数
男性 女性
80年代初 10 0 1
90年代初 14 0 4
90年代末 15 5 9
2000年城市7~18岁人群 10 5
与1995年比较上升 1.7倍 1.6倍
16年间9组中年人群肥胖率增加 137% 95%
北京市35~59岁人群1998年肥胖率 50%~60%
(三)糖尿病
90% 糖尿病例属于II型糖尿病,II型糖尿病是NAFLD的常见病因。据报道,在NASH病人中,34%~75%有非胰岛素依赖型糖尿病和高血糖症。墨西哥一项有97个志愿者参加的研究表明,肝活检NAFLD发生率为10.3%,在糖尿病患者中为18.5%,在非糖尿病患者中为7.1%。许多II型糖尿病患者的体重超重或有肥胖症,II型糖尿病伴有肥胖更易引发FLD。Wanless在尸检时发现,在22例FSH病人中有20例为肥胖、糖尿病或两者兼而有之。
(四)病毒性肝炎
慢性病毒性肝炎是我国常见的肝病,其病理改变之一是肝脏的脂肪变性。已知HBV和HCV感染可引起FLD。黄钢等报道,在69例NAFLD患者中,HBsAg和抗-HCV阳性率分别为36.23%和11.59%,总感染率为47.83%;而138名健康对照组的阳性率分别为12.32%、1.45%和13.77%,说明NAFLD伴有HBV或HCV感染现象较为普遍。据报道,肝活检发现感染HCV的病人中,50%伴有FLD;慢性HCV感染引起的FLD与HCV感染诱发β低脂蛋白血症有关,这种相关性在基因型3a 型HCV感染者中最为明显。Rubbia-Brandt等报道,基因3型HCV感染与FLD的严重程度呈正相关;FLD严重程度与血清中HCV RNA的水平无关,而与肝细胞中的HCV RNA水平呈正相关。
(五)其他
除上述主要危险因素外,NAFLD的发生还与下列因素有关:(1)高脂血症,如高甘油三酯血症患者的FLD流行率为60%~80%;高胆固醇者也易发生FLD;(2)影响脂肪代谢的化学品和药物,如治疗
肿瘤的氨甲蝶呤、驱肠虫药四氯化碳、抗心绞痛药胺碘酮、四环素族药物、肾上腺皮质激素、强的松和雌激素等;(3)先天性遗传缺陷,如糖原或半乳糖代谢缺陷、胆甾醇酯酶缺陷和无β脂蛋白血症等;(4)营养不良也可引起FLD,主要发生在蛋白质供应不足或吸收不良者。
四、FLD的预后调查
NAFLD预后主要取决于肝活检所示肝损伤的严重程度。5次不同的随访研究表明,257名非NAFLD患者中,平均随访3.5~11年并作肝穿检查,28%肝脏损伤有进展,59%无变化,13%肝损伤恢复或改善。有些病例由脂肪变性发展到NASH,甚者为肝纤维化或肝硬化。在随访期间共26例(10.1%)死亡,其中2例(0.8%)死于与肝病有关疾病,包括1例(0.4%)为肝细胞癌。因此,有些NAFLD病人预后良好,另一些则发展成肝硬化或肝癌。单纯脂肪变性的患者一般预后良好,但NASH或更严重的肝纤维化患者预后较差。一次调查表明,仅肝活检有坏死性炎症的患者发展为肝纤维化。一次随访期平均为8.3年的调查表明,肝病相关疾病是NAFLD患者第二位常见死因,仅次于肝癌死亡。有NASH患者死于肝病者多于无NASH者,这可能与NASH患者中肝硬化比例较高有关。
五、防治原则
FLD是由多种病因引起的并与生活方式密切相关的疾病,因此,控制FLD,应贯彻预防为主的原则,在治疗中应针对不同病因控制原发病或相关病因,做到早发现、早治疗。防治FLD的一般原则如下:
(一)加强健康教育
近年来我国人民的生活水平有了大幅度提高,但许多人缺乏正确的健康观念和卫生保健知识,存在不健康的生活方式和不良的生活习惯。上海"白领"的FLD流行率高,可能与白领的生活水平相对较高,体力消耗又相对较少,且常有的过量摄食、进零食、吃夜宵等不规律的饮食方式有关。李航等报道,经B超检查无FLD的45~65岁248名干部分为健康教育组和不进行健康教育对照组,健康教育内容包括改变不良生活习惯、合理膳食、少饮酒、有规律作息和经常锻炼,教育的方式包括听课、发健康教育材料、施行自助餐式配餐和每周2~3个下午进行体育活动。结果一年后教育组157人中,15.92%(25/157)发生FLD,而对照组91人中,26.37%(24/91)发生FLD,显示健康教育对预防FLD有效果。
(二)对症治疗
戒酒是治疗AFLD关键。单纯性AFLD在戒酒后2~4周,肝肿大和一些异常的实验室指标可恢复正常。
对肥胖症引起的FLD,减肥一般可以取得较好的疗效。但值得注意的是,体重骤然下降可能引起FLD加速发展,因此,应该在医生指导下减肥。
糖尿病和病毒性肝炎引起FLD,在积极治疗和控制原发病的基础上,一般可有效控制FLD的发展。
(三)控制饮食,加强锻练,培养良好的生活方式
1. 合理膳食,即在总热量足够的条件下,控制高能量、高糖、高脂肪饮食,但每日三餐膳食搭配要合理,做到营养平衡。具体要求是:(1) 每天应摄入80~100克蛋白质,因足量蛋白质能帮助清除肝内脂肪;(2) 每天摄入充足的蔬菜和水果,以保证体内的维生素与食物纤维需求;(3) 采用少油或无油的烹调方式,以蒸、煮、烩、拌等为主;(4) 应经常吃些粗粮,限制脂肪类食品,不吃或少吃甜食。
2. 三餐有规律,少吃零食和夜宵。
对由肥胖、糖尿病和高脂血症引起的FLD患者,应在医生指导下进行适当的锻练,锻练强度以心率为标准,20~30岁者要达到130次/分,40~50岁者为120次/分,60~70岁者为110次/分,每次持续10~30分钟,每周保持3次以上。健康者也应坚持锻炼,以预防FLD的发生。
3. 保持心情开朗和注意劳逸结合。
4. 停止使用可引起FLD的药物。
(四) 药物治疗
目前尚无治疗FLD的特效药物。虽然报告某些药物有效,但尚需作进一步临床试验证实。目前市场上有不少所谓“降脂保肝药”, 其中有些药物副作用较大,有些则只适用于由某种病因引起的FLD,因此,不要轻信社会上错误的广告宣传,一定要在医生指导下服药。
(五)
肝移植治疗
终末期FLD可作肝移植,但易复发。