六、治疗
ALD的治疗基于根据疾病所处的阶段以及特定的治疗目标。
肝硬化的并发症,包括肝衰竭(肝性脑病)以及门静脉高压(腹水、静脉曲张出血),与非ALD患者的治疗相同。要特别注意其他与酒精相关的器官功能不全。
(一)戒酒
戒酒是最重要的治疗。戒酒可以改善预后及肝损伤的组织学,降低门静脉压力,减少纤维化的进程以及所有阶段ALD患者的生存率。然而在女性患者中这种改善比男性低。66%的戒酒患者在3个月后症状即有明显改善。继续饮酒可导致门静脉高压性出血,以及短期和长期生存率的降低,尤其是那些先前有出血史的患者。
戒酒后在任何时候再次饮酒是ALD最主要的风险。随访超过1年,再次饮酒率波动在67%-81%,因此指南推荐用药物来维持戒酒。戒酒硫增强戒酒的证据很少且有严重耐药性,基本上被新的药物所代替;特异的阿片受体拮抗剂纳曲酮能控制对酒精的强烈愿望,短期治疗有更低的再饮酒风险,但能引起干细胞受损;乙酰牛磺酸是一种与抑抑性神经递质γ-氨基丁酸结构相似,可以减少戒断症状包括酒精渴求,可减少复发率、维持戒酒和减少复发的严重程度,但仍然不知道它对生存率的作用。对严重
肝病患者是这些药物缺乏数据支持。对肝硬化患者实现和维持戒酒方面,使用巴氯芬(γ-氨基丁酸β受体激动剂)是有帮助的。
(二)AH的治疗
尽管无明确的进展至AH的剂量-效应数据,但超过40g/d被认为是发展为AH风险的阈值。然而一旦发生AH,就没有一个推荐的安全的酒精摄入量。在尝试少饮而不是完全戒酒的患者中,有明显的复发风险。彻底的戒酒是一个合适的终生推荐意见,因为继续饮酒的患者(尤其是女性)肝硬化的风险显著升高。
对于MDF评分<32,没有肝性脑病或者MELD评分(MELD<18)、GAHS评分<8的AH患者,发生并发症的风险较低,不需要考虑紧急的治疗。戒酒和单独支持治疗,也可使患者住院期间肝脏评分改善,总胆红素下降。对于那些有严重肝病和预后不良的患者,应考虑内科治疗。
1. 营养治疗法:严重的蛋白质-热量营养不良的表现在AH的患者中很常见,常伴有多种维生素、微量元素的缺乏,包括维生素A、维生素D、硫胺素(维生素B1)、叶酸、吡多辛(维生素B6)以及锌。营养不良的严重程度和疾病的严重程度及预后相关。
早期的一些临床试验发现类固醇激素、营养支持治疗或足量的肠内营养供给可改善其营养不良状况。这些方法可以使肝功能和营养参数的生物化学指标得到改善、但对短期生存率的改善并不明显。获得有效营养平衡的30例患者其病死率是3.3%,而仍然处于营养失衡的患者其病死率是58%。
最近研究表明,一组给予8.372KJ(2000卡)/d肠内营养,一组给予40mg/d泼尼松龙。肠内营养组患者的中位生存天数是7d,而激素治疗组是23d;营养支持治疗第一个月后仍存活的患者似乎比激素治疗组病死率有所下降(8%对比37%)。从效益/风险比上看,营养干预有一定的优势。
2. 激素:在AH中研究最广泛的是激素的使用,但要排除严重
肝炎,以及并发胰腺炎、消化道出血、肾衰竭或活动性感染的患者。
激素使用的阈值(MDF评分≥32定义为高风险病死率患者)可能存在一个最大限度,超过这个阈值,以减少炎症级联反应的内科治疗可能弊大于利。当MDF>54的患者比起不处置的患者,使用激素有更高的死亡率。应用激素治疗的剂量和疗程在临床上是多变的,指南建议接受40 mg/d,使用4周,然后减量维持2-4周或者停药的方案。
迄今为止的研究大部分都是小样本,而且纳入和排除标准、剂量以及应用的患者人群各不相同,统计的异质性也妨碍研究者整体的分析结果,可能导致分析的偏倚和混乱。因此指南建议,将特定患者的数据和临床试验交互进行荟萃分析,用这种方法研究分析的结果显示,激素治疗组患者的短期生存率有明显提高(84.6%对比64.3%)。尽管绝对风险下降不明显,但相对风险降低了30%,激素治疗5例患者可避免1例死亡。
目前仍缺乏激素的有效性临床评价,一个衍生的模型(即Lille model PT)包括年龄、肾功不全(血清肌苷>1.3或肌苷清除率<40)、
白蛋白、凝血酶原时间、治疗前胆红素和治疗1周时的胆红素等6个变量来预测激素治疗患者的6个月病死率。比起MDF或GAHS评分,此模型能更好的判断预后。
3. 抗细胞因子治疗:大量证据显示,失调的细胞因子包括
肿瘤坏死因子α(TNFα)以及一系列下游细胞因子在AH的病理生理中起重要的作用。因此,一些用来影响体内的免疫环境,尤其是特异性靶向调节细胞因子(特别是TNFα)的药物受到重视。
己酮可可碱是一种口服的磷酸二酯酶抑制剂,在调节其他细胞因子的同时也抑制TNFα的产生。在严重AH患者的随机安慰剂对照组临床试验中,已酮可可碱组患者的住院病死率比安慰机组降低40%,明显降低发展为肝肾综合征的可能性,治疗组死亡的12例中6例(50%)是由肝肾综合征致死,而安慰剂组死亡的24例中有22例(91.7%)是由肝肾综合征所致。
特异性的TNFα抑制剂包括英夫利昔单抗和依那西普,前者作为一种单克隆嵌合体抗TNF抗体,后者为人类TNF受体的细胞外配体结合蛋白耦合人类
免疫球蛋白G1的Fc段的融合蛋白。将由活组织检查证实的AH以及MDF评分32-55患者随机分成两组,一组给予5mg·km
-1·d
-1英夫利昔单抗和40 mg·km
-1·d
-1的泼尼松龙(n=11),另一组仅给予泼尼松龙(n=9)。发现在总体病死率方面,差异无统计学意义,但其他预后指标有明显的下降,包括在联合治疗法的患者中可以看到细胞因子水平和MDF评分下降。另一个试验在法国的19个中心进行,36例肝脏活组织检查证实的AH患者和MDF≥32的患者随机分为两组,1组给泼尼松龙40 mg·d
-1,4周,另一组分别在泼尼松龙实验开始、2周、4周加入10mg/kg的英夫利昔单抗。试验因7例英夫利昔单抗组患者以及3例泼尼松龙对照组患者突然死亡而终止。7例英夫利昔单抗组患者中的4例和泼尼松龙组中的1例与感染有关。遗憾的是,在48例中、重型的AH(MDF评分>15)患者应用依那西普(3周给药6次)治疗,与安慰剂相对照,1个月的病死率在两组间没有明显的差异,而6个月病死率却增加。
指南指出,因为TNF在肝脏的再生和凋亡均起到一定作用,尽管有强有力的理由支持抗TNF治疗AH,但是仍主张最小化的应用TNF抑制剂。考虑到英夫利昔单抗和依那西普研究存在大量不良临床后果,使用静脉TNF抑制剂应该需要临床试验确认,以及等待关于特异性治疗的临床试验结果的推荐建议。
4. 联合治疗:虽然每一种治疗方案都可能通过独立的机制发挥作用,但关于序贯疗法或综合疗法的相对益处仅有很少的数据。29例经过1周泼尼松龙治疗胆红素无下降的严重AH(MDF>32)患者,加用已酮可可碱治疗,与继续应用激素治疗组相比,2个月的生存率无明显的改善。因此应该早期选择已酮可可碱,反对这种两部策略。13例严重AH患者应用激素结合肠内营养治疗,发现总体病死率是15%。由于新疗法的到来,指南建议要重新考虑内科治疗的效益/风险比,建议在疾病严重程度较低阈值时,应当使用更低毒性的方法。
5. 其他疗法:针对AH治疗的研究很多,但都没能显示令人信服的益处,包括抗氧化剂(维生素E、水飞蓟素、复合抗氧化剂)、抗纤维化剂(秋水仙素)、抗甲状腺药物(丙基硫氧嘧啶,PTU)、肝再生促进剂(胰岛素和胰高血糖素)、合成类固醇激素(雄激素和睾酮)以及钙通道拮抗剂(氯氨地平)、多不饱和
卵磷脂等。
除了针对AH病理生理异常的内科治疗外,还有一些其他的积极治疗措施(人工肝)虽然早期研究的结果是乐观的,治疗的患者预后良好,但进一步的系列病例研究并不乐观。应用白细胞疗法似乎能为激素治疗失败的严重AH患者带来希望,但是关于该疗法适用性的建议还是必须等待这些患者对照试验的结果。