乌苯美司是1976年由日本学者梅泽滨夫从橄榄网状链霉菌(Streptomyces olivoreticuli)的培养液中分离而得的低分子二肽化台物,化学名为N-[(2S.3R)-3-氨基-2-羟基-4-苯丁酰]-L-亮氨酸,具有抑制肿瘤细胞表面氨基肽酶B.N.和亮氨酸氨基肽酶作用,诱导肿瘤细胞凋亡和促进宿主免疫功能。1987年,作为抗癌新药在日本正式上市,商品名Bestatin,后由WH0统一命名为乌苯美司(Ubenimex),国产商品名百士欣,现将其对血液病的临床治疗研究综述如下。
急性淋巴细胞性白血病
陈荣秀等报告百士欣和细胞毒性抗癌药并用疗法的实验研究证实,百士欣和阿霉素(ADM)联合明显延长L1210白血病小鼠的生存期,生存期延长计算,以对照组为100%,阿霉素组为218.7%,百土欣加ADM组则为364.8%以上。在临床应用上Kawe等报告:儿童急性淋巴细胞白血病患者化疗后缓解期辅以百士欣治疗的3l例中只3例复发,而化疗后未再治疗的17例中,在13个月内有4例复发,使用不同种类的生物反应调节剂(BRM)PSK,治疗组20例中有6例于1个月内复发,具有显著差异(P<0.05)。
急性髓性白血病(Acute Myelogeous leukenmia AML)
百士欣对AML的疗效由实验和临床得到证实。Abe等在C57BL/6小鼠髓性白血病C1498细胞皮下接种后,以百士欣治疗,20天后称取肿瘤重量发现百士欣组呈明显抑制,与对照组相比有显著性差异。Fujii等报告百士欣对耐化疗药物的白血病细胞株(来自K562白血病细胞)有抑制生长的作用,与柔红霉素(DNR)、阿糖胞苷(Am-c)、6-巯瞟呤(6-MP)、鬼臼乙叉甙(VP-16)联合应用可增加抑制能力。Sekine等实验报告百士欣诱导人白血病细胞株凋亡,对AML细胞株P39/TSU、HL-60和CML细胞株K562,组织细胞淋巴瘤细胞株U937及单核细胞株THP1均能抑制。
0ta等先后报告采用以正定霉素、巯嘌呤和浚尼松为主的多种药物联合化疔,将达完全血液缓解的病例随机分为两组:观察组在维持化疔同时加用百士欣30mg/日口服;对照组仅接受维持化疗。结果两组50%缓解期分别为20.4月和11.3月;4年长期缓解率分别为36.5%和24.1%;两组50%生存期分别为33月和l8.1月,4年生存率分别为46%和25.5%。
陆道培等报告,百士欣组完全缓解率83.7%,部份缓解率6.1%;对照组分别为73.2%和7.1%;两组间无显著性差异,但延长缓解期;百士欣组和对照组缓解期均值分别为357.7天和295.6天,(P<0.01)。延长生存期:百士欣组和对照组生存期均值分别为444.6天和379.0天,(P<0.01),并发现百士欣组合并感染率,严重感染程度,发热天数和抗生素应用天数均比对照组轻(少),且有显著性差异。
百士欣单药治疗AML亦有成功的报道,Shimosegawa报告1例7l岁女性AMLM1,核型47.XX.+8,骨髓中原粒细胞占41.4%。在单用百士欣治疗后病人情况良好,不需输血维持稳定的血液学状态达22月,l9个月时骨髓检查:增生明显降低,原粒细胞占39.8%,且有核型改变为46,XX,(10;?)(Q11;?)。1996年Kazuhiko等总结百士欣治疗AML10000例以上的结果,显示,百士欣能显著延长存活和缓解期。吕亚莉报告,采用小剂量高三尖杉酯碱(HHT)加百士欣维持治疗AML,在降低复发率方面取得成效。治疗组2例于l0个月时复发,l3例均已超过20个月无复发,且无不良反应。对照组仅1例超过l8个月未复发,其余l5例均在l0个月左右复发。
慢性髓性白血病(Dhronic Mylogenous leukemla CML)
百士欣对CML的治疗效果已经体外试验和临床试验所证实。百士欣可直接诱发白血病细胞株的凋亡,动物实验证实单用百士欣能抑制CML细胞的生长。Sakumda等报告百士欣对多株白血病细胞(HL-60,K562,MT-1,MT-2,Molt-4,Raji)均有生长抑制作用。临床治疗中,林茂芳等报告羟基脲加用百士欣,血液学完全缓解率93.18%,单纯用羟基脲治疗则为60%(P<0.01);缓解期均值分别为328.89天和147.80天(P<0.01);慢性期均值分别为514天与421.55天(P<0.01);生存期均值分别为520.82天与427.65天(P<0.05)均显示出百士欣的显著效果。
Usuka和Saito报告以百士欣和马利兰联合治疗l4例CML,所有病人达到完全的血液学缓解,对Ph1染色体的抑制也有显效,总有效率达64%。若先用马利兰使白细胞减少到8000/μl后,加用百士欣治疗,其总有效率为56%。作者并指出百士欣对早期慢性期病人疗效尤佳,观察l3例早期慢性病人中5例(39%)CCR,1例PCR,3例MCR。维持完全缓解的持续时间为6~41个月(平均22*个月)。在生存期比较中百士欣组3年生存率达86.6±9.0%(95%可信限),而对照组为64±9.0%,有明显差异(P<0.01)。作者认为马利兰与百士欣联合疗法的合理性在于马利兰抑制白血病祖细胞增殖和减少肿瘤细胞负荷达到百士欣显示它抗增殖作用的水平。百士欣不单是抗增殖而且提供促进正常残留干细胞再生的更为复杂的生物学性质的能力。
骨髓增生异常综合征(Myelodysplastic Syndrome MDS)
Uzuka等报告使用百士欣治疗2例RAEB-T,1例完全缓解。6例RAEB有3例完全缓解,另2例获得部分缓解,但对1例RA则无效。并报道百士欣对MDS中13例RAEB和RAEB-T,有9例缓解(69%)。作者从骨髓集落培养法研究中发现MDS患者的骨髓造血干细胞有内源性缺陷,特别是在红细胞集落形成受损害。在百士欣治疗后,内源性造血干细胞异常得到显著的改善。Tatsumi等报告20例NDS经百士欣治疗,l0例贫血有改善;12例治前血小板减少的治疗后增加;l0例中性粒细胞增加,但骨髓中原始细胞增加的达14例。
恶性淋巴瘤
Murata等报告百士欣对人组织细胞性淋巴瘤细胞U937有抑制增殖的作用,并且能诱导其在形态学、细胞化学和功能上分化形成单核/巨噬细胞。百士欣对组织细胞淋巴瘤U937细胞诱导其凋亡亦经Sekine等证实。Mathe等报告41例非霍奇金淋巴瘤、霍奇金病及实体瘤病人中,百士欣能纠正CD4、CD8两种淋巴细胞亚型的病理性比率。Kazuhiko等报告百士欣对淋巴瘤病人在白体骨髓移植后能激活单核细胞。百士欣治疗60天后,Dl6+表型单拨细胞频率增加达62%。Bierman等报告百士欣对淋巴瘤病人在太剂量化疗(HDT)和骨髓移植(BMT)后的免疫重建功能。对35例非霍奇金淋巴瘤(NHL)在HDT和BMT后发现T细胞CD4:CD8比率降低及PHA、PWM有丝分裂活性降低,应用百士欣治疗后均有明显改善。