目的 评价珠海联邦制药公司研制的盐酸美金刚片治疗阿尔茨海双病患者的有效性和安全性。
方法 以盐酸多奈呱齐片为阳性对照药, 进行1:1随机、双盲、双模拟、多中心临床试验。计划入组例, 实际入240例,实际入组241例。受试组盐酸美金刚片:第1周为每日5mg, 第2周每日10mg, 第3周每日15mg, 第4周起每日20mg至试验结束。对照组盐酸多奈哌齐片:前4周为每日5mg,第5周起每日10mg至试验结束。
主要疗效指标:印象变化量表(CIBIC-Plus)、AD认知分量表(ADAS-Cog)、日常生活能力量表(ADL)的改善。次要疗效指标:简易智力状态检查量表(MMSE)、神经精神症状问卷(NPI)的改善。安全性指标:生命体征,临床实验室检查,心电图检查,不良事件,以及提前退出的情况。
统计方法:分析采用全分析数据集(FAS)分析。主要疗效指标同时对FAS和符合方案数据集(PPS)进行分析。但以FAS的结论为主。当FAS和PPS所得结论一致时,可以增加结论的可信度。对中重度与轻中度AD患者还进行疗效的亚组分析。安全性评价采用安全性数据集(SS)。所有的统计检验均采用双侧检验,P值小于或等于0.05将被认为所检验的差别有统计意义。定量指标的描述将计算总例数、缺失值、均数、标准差、最小值、最大值、中位数、四分位数间距。分类指标的描述用各类的例数及百分数。
结果
①主要疗效指标CIBIC-Plus、ADAS-cog和ADL评分FAS结果均显示:两组各时间点和基线相比均有改善,差异均具有统计学意义(P<0.05);两组间分值协方差分析结果均显示差别无统计学意义(P>0.05);考虑中心效应的协方差分析结果显示治疗和中心的交互作用在三类评分中均无统计学意义(P>0.05),说明各中心之间的结果一致。结果和结果相近。
②次要疗效指标MMSE评分和NPI评分FAS结果均显示:两组各时间点和基线相比均有改善,差异均有统计学意义(P<0.05)。两组间12周和24周评分的变化比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。PP结果和FAS结果相近。
③亚组分析结果:中重度亚组的分析结果与轻中度亚组一致。五个疗效指标的PP结果和FAS结果相近。
④安全性结果除美金刚组3例、多茶哌齐组2例患者无停药时间记录无法计算依从性外,其它患者用药依从性均在80%~120%之间。美金刚组脱落9例(7.44%),其中因不良事件导致脱落3例(2.48%);多茶派齐组脱落15例(12.82%),其中因不良事件导致脱落5例(4.27%)。美金刚组全部不良事件发生率30.58%,相关不良事件发生率9.09%,严重不良事件的发生率3.31%,导致脱落不良事件发生率3.31%。
多茶哌齐组全部不良事件发生率41.88%,相关不良事件发生率10.26%, 严重不良事件的发生率5.13%,导致脱落不良事件发生率6.84%。美金刚组常见的不良反应如头晕、头痛、恶心、厌食、腹泻等均在可耐受范围。本次临床试验中共发生严重不良事件11例(发生率4.54%),其中美金刚4组例(发生率3.31%),多茶呱齐组6例(发生率5.00%),1例筛选后但尚未入组时即发生,经分析均与试验药物无关。综合上述分析和国内外临床试验情况, 我们认为本次临床试验SAE发生有其客观基础,并在可预期的范围之内。
结论 试验药盐酸美金刚片对阿尔茨海默病临床疗效较好,与对照药盐酸多奈呱齐相当,可显著改善AD患者的认知功能、生活能力和精神行为症状,并有良好的安全性和耐受性,具有较高的临床应用价值。