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森得宁(托卡朋片)作用

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药品名称：森得宁
药品通用名：托卡朋片
森得宁规格：100mg*12片
森得宁单位：盒
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托卡朋片(森得宁)功效与作用：

【森得宁药理作用】
药理作用:托卡朋是一种选择性和可逆性的儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）抑制剂。COMT的功能是清除有生物活性的儿茶酚及其它一些羟基代谢物，在脱羧酶抑制剂存在时，COMT为大脑和外周左旋多巴转化为3-甲基-4-羟基-L-苯丙氨酸（3-OMD）的主要代谢酶。托卡朋的确切作用机制尚不清楚，但很可能与其抑制COMT并改变左旋多巴的血浆药代动力学特点有关。当托卡朋与左旋多巴和芳香族氨基酸脱羧酶抑制剂（如卡比多巴）联合使用时，血浆左旋多巴水平较单用左旋多巴和芳香族氨基酸脱羧酶抑制剂时的维持时间更长，可能因此导致大脑中更持久的多巴胺能激活，从而对帕金森氏病人的体征和症状产生更强的缓解作用，并增加左旋多巴的不良作用，有时需因此降低左旋多巴的用量。托卡朋进入中枢神经系统的量很小，但在动物上已表现出对中枢COMT活性的抑制作用。毒理研究:遗传毒性：在代谢激活条件下，托卡朋的体外小鼠淋巴/胸苷激酶试验具有致染色体畸变作用。在Ames试验、体外V79/HPRT基因突变试验或程序外DNA合成试验上，托卡朋未显示致突变作用。在体外培养的人淋巴细胞或体内小鼠微核试验上未见致染色体畸变作用。生殖毒性：托卡朋大鼠给药剂量达300mg/kg/d(以mg/m2计，为人用剂量的5.7倍)时，对生育力及一般生殖行为未见影响。器官形成期怀孕大鼠和家兔托卡朋给药剂量分别为300mg/kg/day和400mg/kg/day(以mg/m2计，分别为推荐日临床用量的5.7和15倍)时未见致畸作用。但是，100mg/kg/day及以上剂量时，家兔的流产率增加。大鼠300mg/kg及家兔400mg/kg剂量下可见母体毒性（体重增加减少、死亡）。雌性大鼠妊娠末期及哺乳期给予托卡朋250/150mg/kg/day（妊娠末期由于母体的高死亡率，剂量由250降至150mg/kg/day），出现窝仔数减小、雌性仔鼠生长和学习能力受损。临床上往往将托卡朋与左旋多巴/卡比多巴联合使用，后者已知可引起家兔内脏及骨骼畸形。怀孕家兔器官形成期联合给予托卡朋（100mg/kg/day）与左旋多巴/卡比多巴（80/20mg/kg/day）后，与左旋多巴/卡比多巴单独应用比较，胎仔畸形发生率（主要是外部和足指骨骼缺陷）增加。此时托卡朋的暴露量（以AUC计）为人预期的0.5倍，左旋多巴的血浆暴露量高于治疗条件下人的6倍。在大鼠胚胎-胎仔发育研究中，托卡朋（10、30和50mg/kg/day）与左旋多巴/卡比多巴（120/30mg/kg/day）联合使用及左旋多巴/卡比多巴单独应用，结果胎仔体重降低，此时托卡朋的暴露量为人预期的0.5倍或更高，左旋多巴的暴露量为人预期的21倍或更高。单独给予托卡朋剂量高达50mg/kg/day(为人预期血浆暴露量的1.4倍)时未出现胎仔体重降低。动物研究显示，托卡朋可经雌性大鼠乳汁分泌。尚不知托卡朋是否经人乳分泌。由于许多药物有在人乳中分泌，哺乳妇女应慎用。致癌性：采用掺食法进行了托卡朋大、小鼠的致癌性研究。小鼠给药剂量为100、300、800mg/kg/day(相当于推荐日临床用量600mg时暴露量的0.8、1.6和4倍)，给药周期为80（雌性）或95（雄性）周。大鼠给药剂量为50、250和450mg/kg/day(雄性大鼠托卡朋暴露量为人暴露量的1、6.3和13倍，雌性大鼠的为1.7、11.8和26.4倍)，给药周期为104周。在暴露量相当于人的26.4倍时，雌性大鼠子宫腺癌的发生率增加。有证据显示大鼠出现了肾小管损伤和肾小管肿瘤形成。中、高剂量组雌性大鼠肾小管细胞腺瘤的发生率低,中、高剂量组雄性和高剂量组雌性大鼠出现了肾小管细胞癌,其中高剂量组雄性大鼠出现具有统计学意义的增加。暴露量为人暴露量的1(雄性)或1.7(雌性)倍时,未见有肾肿瘤。

【森得宁药物相互作用】
蛋白结合率:虽然托卡朋的蛋白结合率很高,但体外研究已证明,治疗浓度的托卡朋(50μg/ml)并不从其它蛋白结合力较高的药物的结合位点上置换。已做过实验的药物包括:华法林(苄丙酮香豆素0.5-7.2μg/ml),苯妥英(4.0-38.7μg/ml),甲苯磺丁脲(甲糖宁24.5-96.1μg/ml)和地高辛(9.0-27.0μg/ml)。由COMT代谢的药物,托卡朋可以影响由COMT代谢的药物的药代动力学。然而COMT底物卡比多巴的药代动力学却未见受影响。托卡朋对此类型的其它药物的作用仍未评估,例如α-甲基多巴酚丁胺、阿扑吗啡和异丙肾上腺素。应考虑在与托卡朋合用时，减低这些药物的剂量。托卡朋对其它药物代谢的影响,体外试验已经评价了托卡朋与细胞色素P450(CYP)的异构酶相互作用的可能性。体外试验未见托卡朋与CYP2A6(华法林coumadin)CYT1A2(咖啡因),CYP3A4(咪达唑仑midazolam特非那定terhenadine环孢素cyclosprine),CYP2C19(S-mephengtoin)和CYP2D6(去甲丙米嗪desipramine)的底物之间的相互作用。托卡朋与脱甲丙咪嗪一种由细胞色素P4502D6代谢的药物,并无相互作用,这也证实了在体实验的结果,即托卡朋不改变脱甲丙咪嗪的药代动力学。由于托卡朋与细胞色素P4502C9在体外的亲和力,它可能会干拢那些清除需依赖于代谢途径的药物,例如,甲糖宁和华法林,然而,体内相互作用研究证实托卡朋不改变甲糖宁的药代动力学。因而托卡朋与细胞色素P4502C9之间似乎不可能有相互作用,同样托卡朋不影响去甲丙咪嗪的药代动力学,一种由细胞色素P4502D6代谢的药物,提示托卡朋与依靠P4502D6代谢的药物之间不可能有相互作用。鉴于华法林与托卡朋合用的临床资料有限,当两药合用时应监测凝血参数。可增加儿茶酚的药物,无论在休息或运动期间,托卡朋不影响麻黄碱(一种直接的拟交感神经药)的作用,不改变其血液动力学参数或血浆儿茶酚水平,鉴于托卡朋不改变麻黄碱的耐受性,两药可合用。当托卡朋与左旋多巴、卡比多巴和去甲丙咪嗪合用时,其血压、脉率和去甲丙咪嗪的血浆浓度无明显改变。不良反应的发生频率稍有增加。根据这三种药物各自的不良反应,可以预见它们总的不良反应。因此,去甲丙咪嗪用于正接受托卡朋和左旋多巴/卡比多巴的帕金森氏病者时应谨慎。在临床试验中,正在接受托卡朋/左旋多巴制剂的患者,无论其是否合用司来吉兰(selegiline,一种选择性的MAO-抑制剂),也报告了相似的不良反应的概况。