百济新特药房提供特瑞普利单抗注射液(拓益)说明书，让您了解特瑞普利单抗注射液(拓益)副作用、特瑞普利单抗注射液(拓益)效果、不良反应等信息。百济新特药房—全国连锁专科药房,医保定点药房,消费者信得过商店,专家指导用药，特瑞普利单抗注射液(拓益)说明书如下:

【拓益修改日期】
2024-06-18
【拓益药品名称】
通用名称:特瑞普利单抗注射液
英文名称:ToripalimabInjection
商品名称:拓益
【拓益成分】
活性成份：特瑞普利单抗，通过DNA重组技术由中国仓鼠卵巢细胞制得。
辅料：枸橼酸，枸橼酸钠，氯化钠，甘露醇，聚山梨酯80(Ⅱ)。
【拓益性状】
拓益为无色或淡黄色澄明液体，可带轻微乳光。
【拓益适应症】
拓益适用于既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗。*
拓益适用于含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗12个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌的治疗。*
*以上适应症在中国是基于单臂临床试验的客观缓解率结果给予的附条件批准。本适应症的完全批准将取决于正在开展中的确证性临床试验能否证实中国患者的长期临床获益。
拓益适用于既往接受过二线及以上系统治疗失败的复发/转移性鼻咽癌患者的治疗。
拓益联合顺铂和吉西他滨用于局部复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗。
拓益联合紫杉醇和顺铂适用于不可切除局部晚期/复发或转移性食管鳞癌的一线治疗。
拓益联合培美曲塞和铂类适用于表皮生长因子受体(EGFR)基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶(ALK)阴性、不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)的一线治疗。
拓益联合化疗围手术期治疗，继之拓益单药作为辅助治疗，用于可切除ⅢA-ⅢB期非小细胞肺癌(NSCLC)的成人患者。
拓益联合阿昔替尼用于中高危的不可切除或转移性肾细胞癌患者的一线治疗。
拓益联合依托泊苷和铂类用于广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)的一线治疗。
拓益联合注射用紫杉醇(白蛋白结合型)用于经充分验证的检测评估PD-L1阳性(CPS≥1)的复发或转移性三阴性乳腺癌(TNBC)的一线治疗。
【拓益规格】
(1)240mg(6ml)/瓶(2)80mg(2ml)/瓶
【拓益用法用量】
拓益须在有肿瘤治疗经验医生的指导下用药。
用于复发或转移性三阴性乳腺癌(TNBC)患者的选择：PD-L1检测需经充分验证的检测方法评估。
推荐剂量
既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤、含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗12个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌、既往接受过二线及以上系统治疗失败的复发/转移性鼻咽癌(单药治疗)：推荐剂量为3mg/kg，静脉输注每2周一次，直到疾病进展或出现不可耐受的毒性。
局部复发或转移性鼻咽癌一线、不可切除的局部晚期/复发或转移性食管鳞癌一线、表皮生长因子受体(EGFR)基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶(ALK)阴性的不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌的一线、中高危的不可切除或转移性肾细胞癌患者的一线治疗、广泛期小细胞肺癌一线和PD-L1阳性(CPS≥1)的复发或转移性三阴性乳腺癌的一线治疗：拓益推荐剂量为固定剂量240mg，静脉输注每3周一次，至疾病进展或发生不可耐受的毒性。
可切除ⅢA-ⅢB期非小细胞肺癌围手术期治疗：拓益推荐剂量为固定剂量240mg，静脉输注每3周一次，围手术期治疗中联合化疗新辅助治疗3个周期、辅助治疗1个周期，然后继续拓益单药辅助治疗给与固定剂量240mg，静脉输注每3周一次共计13周期或至疾病复发或发生不可耐受的毒性。在满足围手术期联合化疗治疗最多4周期的情况下，可根据实际临床情况调整围手术期联合化疗的用药周期与手术时机。
特瑞普利单抗联合化疗给药时，应首先给予特瑞普利单抗。另请参见化疗药物给药的处方信息。
已观察到接受拓益治疗肿瘤的非典型反应(例如，治疗最初几个月内肿瘤出现暂时增大或者出现新的小病灶，随后肿瘤缩小)。如果患者临床症状稳定或持续减轻，即使有疾病进展的初步证据，基于总体临床获益的判断，可考虑继续应用拓益治疗，直至证实疾病进展。
根据个体患者的安全性和耐受性，可能需要暂停给药或永久停用。不建议增加或减少剂量。
拓益暂停给药或永久停用的指南请见表1。有关免疫相关性不良反应管理的详细指南，请参见[注意事项]。
表1.拓益推荐的治疗调整方案
*按照美国国立癌症研究所的不良事件通用术语评估标准5.0版(NCI-CTCAEv5.0)确定毒性分级。
a：心肌炎经治疗改善到0-1级后能否重新开始拓益治疗的安全性尚不明确。
拓益联合阿昔替尼时，阿昔替尼的用法用量及剂量调整方案参见其说明书。针对拓益联合阿昔替尼治疗时的肝酶升高的推荐治疗调整方案见表2。
表2.拓益联合阿昔替尼治疗时肝酶升高的推荐治疗调整方案
特殊人群
肝损伤
拓益在中度或重度肝功能损伤患者中使用的安全性及有效性尚未建立，不推荐用于中、重度肝功能损伤的患者。轻度肝功能损伤患者应在医生指导下慎用拓益，如需使用，无需进行剂量调整。
肾损伤
拓益在重度肾功能损伤患者中使用的安全性及有效性尚未建立，不推荐用于重度肾功能损伤的患者。轻度和中度肾功能损伤患者应在医生指导下慎用拓益，如需使用，无需进行剂量调整。
儿童人群
尚未确立拓益在18岁以下儿童及青少年中的安全性和有效性，无相关数据。
老年人群
老年人(65岁及以上)建议在医生的指导下使用，无需进行剂量调整。
给药方法
拓益首次静脉输注时间至少60分钟。如果第一次输注耐受性良好，则第二次输注的时间可以缩短到30分钟。如果患者对30分钟的输注也具有良好的耐受性，后续所有输注均可在30分钟完成。不得采用静脉推注或单次快速静脉注射给药。
给药前药品的稀释指导如下：
?拓益从冰箱取出后应在24小时内完成稀释液的配制。
?配药前肉眼检查药品有无颗粒物以及颜色变化。拓益为无色或淡黄色澄明液体，可带轻微乳光。如观察到可见颗粒物或颜色异常应弃用药物。
?拓益不含防腐剂，无菌操作下，抽取所需要体积的药物缓慢注入100ml生理盐水(0.9％氯化钠)输液袋中，配制成终浓度为1-3mg/ml的稀释液，轻轻翻转混匀，混匀后使用无菌过滤器(0.2或0.22μm)静脉滴注。
?无菌操作下配制的稀释液，室温下放置不超过8小时，这包括室温下贮存在输液袋的时间以及输液过程的持续时间。在2-8℃下保存时间不超过24小时。如果冷藏，请在给药前使稀释液恢复至室温。不得冷冻保存。
?不可与其他药品混合或稀释。
?药瓶中剩余的药物不可重复使用。
【拓益不良反应】
本说明书描述了在临床试验中观察到的判断为可能与特瑞普利单抗相关的不良反应的近似发生率。由于临床试验是在不同患者群和各种不同条件下进行的，不同临床试验中观察到的不良反应的发生率不能直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。
安全性特征总结
拓益单药治疗的安全性总结来自12项临床研究中接受临床推荐剂量及更高剂量的患者，共计943例，包括黑色素瘤(n=299)、鼻咽癌(n=195)、尿路上皮癌(n=153)、食管癌(n=62)、胃癌(n=61)、肺癌(n=45)、神经内分泌肿瘤(n=40)、头颈部癌(n=34)、淋巴瘤(n=18)、乳腺癌(n=14)、软组织肉瘤(n=12)、肾癌(n=4)及其他类型肿瘤(n=6)。上述研究中，851例接受了推荐剂量3mg/kg每2周1次的治疗，31例接受了10mg/kg每2周1次的治疗，61例接受了240mg固定剂量每2周1次的治疗。其中接受推荐剂量(3mg/kg每2周1次)治疗的851人中，中位用药时间99天(最长1075天)，中位给药次数8次(最多76次)，其中294例(34.5％)患者暴露时间≥6个月，157例(18.4％)患者暴露时间≥12个月。
拓益单药治疗(n=943)所有级别的不良反应发生率为94.4％，发生率≥10％的不良反应为贫血、ALT升高、蛋白尿、AST升高、白细胞计数降低、血糖升高、TSH升高、甲状腺功能减退、皮疹、血胆红素升高、乏力、发热、瘙痒症、咳嗽、食欲下降、血甘油三酯升高、血肌酸磷酸激酶升高。3级及以上的不良反应发生率为31.2％，发生率≥1％的为贫血、低钠血症、脂肪酶升高、高血压、感染性肺炎、淀粉酶升高、血糖升高、ALT升高、AST升高、血胆红素升高、血甘油三酯升高、血小板减少症、淋巴细胞计数降低。导致停药的不良反应发生率为9.5％。
拓益联合化疗的安全性总结来自6项随机双盲安慰剂对照临床研究，共计1488例患者，包括鼻咽癌(n=146)、食管鳞癌(n=257)、非小细胞肺癌(n=510)、三阴性乳腺癌(n=353)和小细胞肺癌(n=222)。拓益给药剂量为240mg固定剂量每3周一次。拓益联合化疗所有级别的不良反应发生率为85.6％，发生率≥20％的不良反应为贫血、白细胞减少症、中性粒细胞减少症、ALT升高、AST升高、血小板减少症。不考虑研究者盲态因果关系评估，拓益联合化疗与安慰剂联合化疗对比，3级及以上治疗中出现的不良事件在各研究中比对数据分别为：89.0％对比89.5％(鼻咽癌)；76.3％对比80.1％(非小细胞肺癌)；73.2％对比70.0％(食管癌)；63.4％对比54.0％(可手术Ⅲ期非小细胞肺癌)，56.4％对比54.3％(三阴性乳腺癌)，89.6％对比89.4％(小细胞肺癌)。发生率≥2％的与拓益相关的3级及以上不良反应为中性粒细胞减少症、白细胞减少症、贫血、血小板减少症、肝功能异常、皮疹、非感染性肺炎。导致拓益停药的不良反应发生率为8.8％。
拓益联合阿昔替尼的安全性总结来自1项随机开放对照临床研究，共计208例患者，均为肾细胞癌患者。拓益给药剂量为240mg固定剂量每3周一次。拓益联合阿昔替尼所有级别的不良反应发生率为92.3％，发生率≥20％的与拓益相关的不良反应为甲状腺功能减退症、高脂血症、AST升高、肝功能异常、ALT升高、腹泻、尿蛋白检出、甲状腺功能检查异常和高血压。拓益联合阿昔替尼与舒尼替尼对照组对比，3级及以上治疗中出现的不良事件比对数据为：71.2％对比67.1％，其中发生率≥2％的与拓益相关的3级及以上不良反应为肝功能异常、高血压、肝炎、ALT升高、AST升高、尿蛋白检出、高脂血症、腹泻、皮疹和食欲减退。导致拓益停药的不良反应发生率为11.1％。
表3列出特瑞普利单抗临床试验中观察到的不良反应。按照系统器官分类和发生频率显示这些不良反应。发生频率定义如下：十分常见(≥1/10)，常见(≥1/100至＜1/10)，偶见(≥1/1,000至＜1/100)，罕见(≥1/10,000至＜1/1000)，十分罕见(＜1/10,000)。基于晚期肿瘤患者单臂临床研究的安全性数据存在疾病自身或其他合并用药的混杂因素。黑色素瘤Ⅱ期临床研究患者至少24个月随访未发现新的安全性信号。
表3.特瑞普利单抗临床试验中观察到的不良反应汇总表
备注：
1.表2所示不良反应的发生频率可能不完全归因于特瑞普利单抗，也可能受潜在疾病或其他联合用药的影响。
2.尿路感染：常见报告主要来自尿路上皮癌研究；鼻衄：常见报告主要来自鼻咽癌研究。
归类术语：表示一组医学概念相同或类似的术语集，按至少发生一次归类术语集术语的患者统计发生率
a.感染性肺炎：肺部感染、肺部炎症(感染性肺炎)
b.上呼吸道感染：上呼吸道感染、上呼吸道病毒感染、鼻咽炎、鼻窦炎、鼻炎、咽炎、咽喉炎、咽部炎症
c.皮肤软组织感染：毛囊炎、皮肤感染、皮肤溃疡、软组织感染、脓疱疹、皮下脓肿、带状疱疹、甲沟炎、丹毒、疱疹病毒感染、蜂窝织炎、疖、足癣
d.贫血：贫血、血红蛋白降低、红细胞减少症、红细胞计数下降
e.白细胞减少症：白细胞计数降低、白细胞减少症
f.血小板减少症：血小板计数降低、血小板减少症
g.淋巴细胞减少症：淋巴细胞计数降低、淋巴细胞减少症
h.中性粒细胞减少症：嗜中性粒细胞计数降低、嗜中性粒细胞减少症、发热性中性粒细胞减少症、粒细胞减少症、粒细胞缺乏症、中性粒细胞百分比降低
i.输液相关反应：按临床试验中研究者判定为输液反应事件进行的统计
j.超敏反应：超敏反应、血管源性水肿(面肿、喉水肿)、血清病、荨麻疹
k.高血糖症：血葡萄糖升高、高血糖症、尿糖检出
l.高脂血症：血甘油三酯升高、高甘油三酯血症、血胆固醇升高、低密度脂蛋白升高、高胆固醇血症、高脂血症、极低密度脂蛋白升高、脂质升高、载脂蛋白升高、载脂蛋白B升高、载脂蛋白A-I升高
m.低钠血症：血钠降低、低钠血症
n.低钾血症：血钾降低、低钾血症
o.低钙血症：血钙降低、低钙血症
p.低蛋白血症：低蛋白血症、总白蛋白降低、低白蛋白血症、血白蛋白降低、总蛋白降低、球蛋白降低
q.其他电解质异常：电解质失衡、血氯化物降低、低氯血症、高氯血症、高镁血症、血镁升高、血镁降低、低镁血症、血磷降低、血磷升高、低磷血症、高磷酸血症、血电解质异常、血钾升高、高钾血症、高钙血症、代谢性酸中毒
r.糖尿病：糖尿病、糖尿病控制不良、Ⅰ型糖尿病、糖尿病酮症酸中毒
s.肝功能异常：肝功能异常、肝功能检查异常、转氨酶升高、其他肝酶异常(除ALT和AST升高)
t.肝炎：肝炎、急性肝炎、自身免疫性肝炎、免疫介导的肝炎、肝损伤、药物诱导的肝损伤、免疫介导性肝脏疾病
u.周围神经病变：周围神经病、外周感觉神经病、蚁行感、感觉减退、感觉运动障碍、感觉缺失、异常感觉、震颤、神经炎、神经毒性
v.心肌炎：心肌炎、自身免疫性心肌炎、超敏反应心肌炎、免疫介导性心肌炎
w.非感染性肺炎：间质性肺疾病、肺部炎症(非感染性肺炎)、免疫介导性肺炎、免疫介导性肺病
x.腹痛：腹痛、上腹痛、腹部不适、上腹不适、下腹痛、腹部触痛
y.口腔粘膜炎：口腔黏膜炎、口腔粘膜红斑，口腔溃疡、阿弗他溃疡、嘴唇溃疡形成、唇炎、口腔疱疹、舌溃疡、咽部溃疡、口咽疼痛、口腔病
z.皮疹：皮疹、斑丘疹、全身性皮疹、湿疹、荨麻疹、丘疹、水疱、天疱疮、皮肤斑块、红斑、多形性红斑、药疹、水泡疹、瘙痒性皮疹、掌跖红肿综合征、类天疱疮
aa.瘙痒：瘙痒、皮肤瘙痒、全身性瘙痒
bb.皮肤色素脱失：皮肤色素减退、皮肤色素脱失、白癜风、白斑病、色素沉着障碍
cc.皮炎：痤疮样皮炎、过敏性皮炎、皮炎、神经性皮炎、脂膜炎、光敏性反应、免疫介导性皮炎、脂溢性皮炎
dd.骨骼肌肉痛：背痛、肌痛、骨骼肌肉疼痛、颈痛、骨痛、肢体疼痛、腰肋疼痛、颌骨疼痛
ee.肾损伤：肾衰、肾损伤、急性肾损伤、肾功能损害、肾小管酸中毒、慢性肾脏疾病
ff.乏力：乏力、疲劳、体力状态下降、倦怠、难受
gg.水肿：外周水肿、局部水肿、外周肿胀、面部水肿、眼睑水肿、眼肿、全身性水肿、水肿、眼眶水肿、眼眶周围水肿
hh.甲状腺功能检查异常：血促甲状腺激素升高、血促甲状腺激素降低、游离甲状腺素升高、游离三碘甲状腺原氨酸降低、游离甲状腺素降低、游离三碘甲状腺原氨酸升高、三碘甲状腺原氨酸减低、甲状腺激素类升高、甲状腺激素降低、三碘甲状腺原氨酸升高、甲状腺素降低、抗甲状腺抗体阳性，甲状腺功能检查异常、甲状腺素升高
ii.尿蛋白检出：尿蛋白检出、蛋白尿、尿白蛋白阳性
jj.血胆红素升高：血胆红素升高、结合胆红素升高、血非结合胆红素升高、高胆红素血症
kk.心电图异常：心电图异常、心电图P波异常、心电图PR缩短、心电图Q波异常、心电图QT间期延长、心电图ST-T段异常、心电图T波波幅降低、心电图T波异常、心电图高电压、心电图T波高尖、心电图ST段异常、心电图QRS波群异常、心电图示低电压、心电图ST段抬高
ll.肾脏功能检查异常：血肌酐升高、肾肌酐清除率降低、血尿素升高、血肌酐降低、肾小球滤过率降低
mm.心律失常：心律失常、窦性心律失常、窦性心动过速、窦性心动过缓、室性心律失常、室上性心律失常、心动过速、室性心动过速、阵发性心动过速、房颤、房扑、室上性期外收缩、室性期外收缩、结性心律、一度房室传导阻滞、右束支阻滞、左束支阻滞、房性心动过速、心室预激、心动过缓、期外收缩、房性逸搏心律、房室传导阻滞、束支阻滞
nn.肠炎：结肠炎、溃疡性结肠炎、免疫介导的小肠结肠炎、肠炎、十二指肠炎、缺血性结肠炎
oo.呼吸困难：呼吸困难、呼吸急促
pp.肌炎：肌炎、免疫介导性肌炎
qq.胸痛：心绞痛、不稳定型心绞痛、胸痛、胸部不适、非心源性胸痛
rr.高血压：高血压、血压升高
ss.腹胀：腹胀、消化不良、肠胃气胀
tt.高尿酸血症：血尿酸升高、高尿酸血症、痛风
uu.血尿症：尿潜血阳性、尿红细胞阳性、血尿症、尿中带血
特定不良反应描述
以下信息来自于接受拓益单药治疗(943例患者)、拓益联合化疗治疗(1488例患者)和拓益联合阿昔替尼治疗(208例患者)的汇总安全性信息。其中，拓益联合阿昔替尼治疗列出了发生率与拓益单药治疗之间存在临床相关差异的不良反应。以下所列的免疫相关性不良反应的管理指南详见[注意事项]。
免疫相关性肺炎
在接受拓益单药治疗的患者中24例(2.5％)患者出现免疫相关性肺炎，其中1级为5例(0.5％)，2级为9例(1.0％)，3级为7例(0.7％)，5级为3例(0.3％)。至发生的中位时间为3.7个月(范围0.6-16.7个月)，中位持续时间为1.2个月(范围0.4-4.2+个月)。有11例(1.2％)患者因免疫相关性肺炎永久停用拓益，6例(0.6％)患者需要暂停拓益治疗。其中20例(占83.3％)患者接受了皮质类固醇治疗，强的松中位起始剂量为60mg(范围10-80mg)，中位给药持续时间为20天(范围2-126天)，其中19例(占79.2％)患者接受高剂量(≥40mg强的松等效剂量)皮质类固醇治疗。6例(占25.0％)患者病情缓解，中位缓解时间为1.2个月(范围0.4-4.2个月)。
在接受拓益联合化疗治疗的患者中73例(4.9％)患者出现免疫相关性肺炎，其中1级为10例(0.7％)，2级为41例(2.8％)，3级为17例(1.1％)，4级为2例(0.1％)，5级为3例(0.2％)。至发生的中位时间为5.5个月(范围0.03-23.3个月)，中位持续时间为3.8个月(范围0.2-35.5XxX个月)。有21例(1.4％)患者因免疫相关性肺炎永久停用拓益，35例(2.4％)患者需要暂停拓益治疗。其中59例(占80.8％)患者接受了皮质类固醇治疗，强的松中位起始剂量为50mg(范围5-150mg)，中位给药持续时间为50天(范围1-705天)，其中46例(占63.0％)患者接受高剂量(≥40mg强的松等效剂量)皮质类固醇治疗。35例(占47.9％)患者病情缓解，中位缓解时间为2.3个月(范围0.5-15.2个月)。
免疫相关性腹泻及结肠炎
在接受拓益单药治疗的患者中3例(0.3％)患者出现免疫相关性腹泻，其中2级为1例(0.1％)，3级为2例(0.2％)，无4级及以上病例，无确诊的免疫相关性结肠炎发生。至发生的中位时间为1.0个月(范围0.4-12.6个月)，中位持续时间为0.5个月(范围0.1-1.0XxX个月)。1例(0.1％)患者需要暂停拓益治疗。无患者接受皮质类固醇治疗。所有患者病情缓解，中位缓解时间为0.5个月(范围0.1-1.0个月)。
在接受拓益联合化疗治疗的患者中12例(0.8％)患者出现免疫相关性结肠炎，其中1级为1例(0.1％)，2级为5例(0.3％)，3级为6例(0.4％)，无4级及以上病例。至发生的中位时间为3.9个月(范围0.03-21.1个月)，中位持续时间为2.0个月(范围0.03-32.5XxX个月)。3例(0.2％)患者需要永久停用拓益，6例(0.4％)需要暂停拓益治疗。其中8例(占66.7％)患者接受了皮质类固醇治疗，强的松中位起始剂量为67.5mg(范围10-187.5mg)，中位给药持续时间为47天(范围16-220天)，其中7例(占58.3％)患者接受高剂量(≥40mg强的松等效剂量)皮质类固醇治疗。8例(占66.7％)患者病情缓解，中位缓解时间为1.5个月(范围0.03-2.9个月)。
免疫相关性肝炎
在接受拓益单药治疗的患者中36例(3.8％)患者出现免疫相关性肝功能障碍和肝炎，其中2级为3例(0.3％)，3级为23例(2.4％)，4级为8例(0.8％)，5级为2例(0.2％)。至发生的中位时间为1.1个月(范围0.1-7.9个月)，中位持续时间为0.6个月(范围0.1-5.3XxX个月)。有14例(1.5％)患者需要永久停用拓益，8例(0.8％)患者需要暂停拓益。其中9例(占25％)患者接受了皮质类固醇治疗，强的松中位起始剂量为80mg(范围40-200mg)，中位给药持续时间为8天(范围3-46天)，均为高剂量(≥40mg强的松等效剂量)皮质类固醇治疗。20例(占55.6％)患者病情缓解，中位缓解时间为0.9个月(范围0.1-5.3个月)。
在接受拓益联合化疗治疗的患者中48例(3.2％)患者出现免疫相关性肝功能障碍和肝炎，其中1级为9例(0.6％)，2级为11例(0.7％)，3级为24例(1.6％)，4级为4例(0.3％)，未发生5级的病例。至发生的中位时间为2.9个月(范围0.03-22.7个月)，中位持续时间为1.1个月(范围0.3-23.7XxX个月)。有25例(1.7％)患者需要永久停用拓益，12例(0.8％)患者需要暂停拓益。其中34例(占70.8％)患者接受了皮质类固醇治疗，强的松中位起始剂量为60mg(范围15-120mg)，中位给药持续时间为36.5天(范围2-482天)，其中26例(占54.2％)患者接受高剂量(≥40mg强的松等效剂量)皮质类固醇治疗。42例(占87.5％)患者病情缓解，中位缓解时间为1.0个月(范围0.3-9.0个月)。
在接受拓益联合阿昔替尼治疗的患者中14例(6.7％)患者出现免疫相关性肝功能障碍和肝炎，其中2级为1例(0.5％)，3级为11例(5.3％)，4级为2例(1.0％)。至发生的中位时间为2.1个月(范围0.7-13.8个月)，中位持续时间为1.1个月(范围0.4-13.0XxX个月)。有7例(3.4％)患者需要永久停用拓益，9例(4.3％)患者需要暂停拓益。其中10例(占71.4％)患者接受了皮质类固醇治疗，强的松中位起始剂量为50mg(范围13.3-83.3mg)，中位给药持续时间为25天(范围1-393天)，其中6例(占42.9％)患者接受高剂量(≥40mg强的松等效剂量)皮质类固醇治疗。10例(占71.4％)患者病情缓解，中位缓解时间为1.0个月(范围0.4-2.4个月)。
免疫相关性肾炎
在接受拓益单药治疗的患者中4例(0.4％)患者出现免疫相关性肾功能障碍，其中3级为4例(0.4％)，无4级及以上病例，无确诊的免疫性肾炎发生。至发生的中位时间为3.0个月(范围0.7-5.1个月)，中位持续时间为0.5个月(范围0.1-1.0XxX个月)。无患者使用皮质类固醇治疗，3例(75.0％)患者病情缓解，中位缓解时间为0.5个月(范围0.1-1.0个月)。
在接受拓益联合化疗治疗的患者中，有12例(0.8％)患者出现免疫相关性肾炎，其中1级4例(0.3％)，2级5例(0.3％)，3级2例(0.1％)，4级1例(0.1％)。无5级病例。至肾炎发生的中位时间为6.0个月(范围0.8-18.2个月)，中位持续时间为3.8个月(范围0.3-27.4XxX个月)。2例(0.1％)患者需要永久停用拓益，6例(0.4％)患者需要暂停拓益。6例(占50％)患者接受了皮质类固醇持续治疗，其中4例(占33.3％)患者接受高剂量(≥40mg强的松等效剂量)皮质类固醇持续治疗，强的松中位起始剂量50mg(范围30-1250mg),中位给药持续时间为17.3天(范围96-79天)。4例(占33.3％)患者病情缓解，中位缓解时间为2.5个月(范围1.1-6.6个月)。
免疫相关性心肌炎
在接受拓益单药治疗的患者中3例(0.3％)患者出现免疫相关性心肌炎，其中2级2例(0.2％)，3级为1例(0.1％)，无4级及以上病例。至发生心肌炎的中位时间为1.0个月(范围1.0-1.3个月)，中位持续时间为1.3个月(范围1.2-1.5XxX个月)。所有患者因免疫相关性心肌炎永久停用拓益。所有患者接受了高剂量(≥40mg强的松等效剂量)皮质类固醇治疗，强的松中位起始剂量为120mg(范围80-160mg)，中位给药持续时间为29天(范围28-37天)。所有患者激素治疗后迅速起效，2例患者病情缓解，中位缓解时间为1.3个月，1例病情稳定恢复中。
在接受拓益联合化疗治疗的患者中9例(0.6％)患者发生免疫相关性心肌炎，其中1级为2例(0.1％)，2级为3例(0.2％)，3级为2例(0.1％)，4级为2例(0.1％)，无5级病例。至心肌炎发生的中位时间为3.6个月(范围1.4-9.4个月)，中位持续时间为2.4个月(范围1.0-23.2XxX个月)。3例(0.2％)患者需要永久停用拓益，1例(0.1％)患者需要暂停拓益。6例(占66.7％)患者接受了皮质类固醇治疗，强的松中位起始剂量80mg(范围30-625mg)，中位给药持续时间为34天(范围1-482天)。其中4例(占44.4％)患者接受高剂量(≥40mg强的松等效剂量)皮质类固醇治疗。6例(占66.7％)患者病情缓解，中位缓解时间为2.3个月(范围1.0-6.2个月)。
免疫相关性肌炎
在接受拓益单药治疗的患者中2例(0.2％)受试者发生免疫相关性肌炎，均为3级(0.2％)，无4级及以上病例。至肌炎发生的中位时间为0.6个月(范围0.4-0.8个月)，中位持续时间为2.0个月(范围1.8-2.1个月)。2例(0.2％)患者需要永久停用拓益。所有患者接受高剂量(≥40mg强的松等效剂量)皮质类固醇治疗，强的松中位起始剂量为100mg(范围80-120mg)，中位给药持续时间为33.5天(范围30-37天)。3例患者激素治疗后均病情缓解，中位缓解时间为2.0个月(范围1.8-2.1个月)。
在接受拓益单药治疗的患者中97例(10.3％)发生治疗相关性无症状血肌酸磷酸激酶升高，其中1级72例(7.6％)，2级17例(1.8％)，3级5例(0.5％)，4级3例(0.3％)。至血肌酸激酶升高的中位时间为2.8个月(范围0.4-16.7个月)，有4例(0.4％)患者因血肌酸磷酸激酶升高永久停用拓益，6例(0.6％)患者需要暂停拓益治疗。83例(占85.6％)患者未经处理而病情缓解，中位缓解时间为0.5个月(范围0.1-4.6个月)。1例患者因4级肌酸激酶升高接受高剂量皮质类固醇治疗，起始剂量为120mg，后逐渐减量，治疗19天后缓解至1级。
在接受拓益联合化疗治疗的患者中9例(0.6％)患者发生免疫相关性肌炎，其中1级为2例(0.1％)，2级为1例(0.1％)，3级为6例(0.4％)，无4级及以上病例。至肌炎发生的中位时间为3.8个月(范围0.03-8.2个月)，中位持续时间为2.1个月(范围0.1-23.7XxX个月)。3例(0.2％)患者需要永久停用拓益，2例(0.1％)患者需要暂停拓益。5例(占55.6％)患者接受高剂量(≥40mg强的松等效剂量)皮质类固醇持续治疗，强的松中位起始剂量137.5mg(范围75-250mg)，中位给药持续时间为40天(范围6-61天)。7例(占77.8％)患者病情缓解，中位缓解时间为1.5个月(范围0.10-4.70个月)。
免疫相关性胰腺炎
在接受拓益单药治疗的患者中，有5例(0.5％)患者出现免疫相关性胰腺炎。其中1级为1例(0.1％)，2级为4例(0.4％)，无3级及以上病例。至发生的中位时间为1个月(范围0.4-5.6个月)，中位持续时间为1.9个月(范围0.3-2.5XxX个月)。有3例(0.3％)患者需要永久停用拓益，1例(0.1％)患者需要暂停拓益。无患者使用皮质类固醇治疗。4例(占80.0％)患者病情缓解，中位缓解时间为1.9个月(范围0.3-2.5个月)。
在接受拓益单药治疗的患者中98例(10.4％)发生治疗相关性无症状血淀粉酶/脂肪酶升高，其中1级51例(5.4％)，2级16例(1.7％)，3级23例(2.4％)，4级8例(0.8％)。至胰酶升高的中位时间为1.8个月(范围0.4-15.2个月)，有3例(0.3％)患者需要永久停用拓益，10例(1.1％)患者需要暂停拓益治疗。80例(占81.6％)患者未经处理而病情缓解，中位缓解时间为0.6个月(范围0.1-3.7个月)。1例患者因3级脂肪酶升高暂停拓益治疗，接受高剂量皮质类固醇治疗，起始剂量为80mg，后逐渐减量，治疗8天后缓解。
在接受拓益联合化疗治疗的患者中，有5例(0.3％)患者出现3级的免疫相关性胰腺炎，无4级及以上病例。至发生的中位时间为2.2个月(范围0.03-2.8个月)，中位持续时间为2.7个月(范围0.2-6.3XxX个月)。5例(0.3％)患者均暂停拓益，其中1例(0.1％)永久停药。4例(占80.0％)患者接受皮质类固醇治疗。强的松中位起始剂量为30mg(范围21-100mg)，中位给药持续时间为51.5天(范围36-189.5天)，其中3例(占60％)患者接受高剂量(≥40mg强的松等效剂量)皮质类固醇治疗。3例(占60.0％)患者病情缓解，中位缓解时间为0.9个月(范围0.2-1.6个月)。
免疫相关性内分泌疾病
甲状腺功能减退
在接受拓益单药治疗的患者中，共有137例(14.5％)患者发生甲状腺功能减退，其中1级为64例(6.8％)，2级为73例(7.7％)，无3级及以上病例。至发生的中位时间为2.8个月(范围0.3-20.3个月)，中位持续时间为2个月(范围0.3-13.8XxX个月)。1例(0.1％)患者需要永久停用拓益，4例(0.4％)患者需要暂停拓益。83例(占60.6％)患者接受了甲状腺激素替代治疗，其中65例(占47.4％)患者需要持续接受甲状腺激素替代治疗。55例(占40.1％)患者病情缓解，中位缓解时间为1.9个月(范围0.3-13.8个月)。
在接受拓益联合化疗治疗的患者中，共有209例(14.0％)患者发生免疫相关性甲状腺功能减退，其中1级为73例(4.9％)，2级为135例(9.1％)，3级为1例(0.1％)。至发生的中位时间为3.9个月(范围0.03-20.7个月)，中位持续时间为8.3个月(范围0.4-40.6XxX个月)。无患者需要永久停用拓益，37例(2.5％)患者需要暂停拓益。150例(占71.8％)患者接受了甲状腺激素替代治疗，1例(占0.5％)患者接受了甲状腺拮抗治疗。其中100例(占47.8％)患者需要持续接受甲状腺激素替代治疗。58例(占27.8％)患者病情缓解，中位缓解时间为1.9个月(范围0.4-35.7个月)。
在接受拓益联合阿昔替尼治疗的患者中，共有46例(22.1％)患者发生免疫相关性甲状腺功能减退，其中1级为11例(5.3％)，2级为34例(16.3％)，3级为1例(0.5％)。至发生的中位时间为2.8个月(范围1.4-17.1个月)，中位持续时间为7.3个月(范围0.1-22.4个月)。无患者需要永久停用拓益，9例(4.3％)患者需要暂停拓益。41例(占89.1％)患者接受了甲状腺激素替代治疗，其中32例(占69.6％)患者需要持续接受甲状腺激素替代治疗，另有1例接受了皮质类固醇治疗，强的松起始剂量为10mg。8例(占17.4％)患者病情缓解，中位缓解时间为1.6个月(范围0.7-12.0个月)。
甲状腺功能亢
在接受拓益单药治疗的患者中，共有60例(6.4％)患者发生甲状腺功能亢进，其中1级为43例(4.6％)，2级为17例(1.8％)，无3级及以上病例。至发生的中位时间为1.8个月(范围0.5-17.6个月)，中位持续时间为1.1个月(范围0.4-7.5XxX个月)。无患者需要永久停用拓益，3例(0.3％)患者需要暂停拓益。其中3例(5.0％)患者接受甲状腺激素拮抗治疗。52例(86.7％)患者病情缓解，中位缓解时间为1.1个月(范围0.4-7.5个月)。
在接受拓益联合化疗治疗的患者中，共有87例(5.8％)患者发生免疫相关性甲状腺功能亢进，其中1级为74例(5.0％)，2级为13例(0.9％)，无3级及以上病例。至发生的中位时间为2.3个月(范围0.7-21.2个月)，中位持续时间为1.5个月(范围0.5-28.9XxX个月)。无患者需要永久停用拓益，10例(0.7％)患者需暂停拓益。8例(占9.2％)患者接受甲状腺激素拮抗治疗，2例(占2.3％)患者接受了甲状腺激素替代治疗。36例(占41.4％)患者病情缓解，中位缓解时间为1.4个月(范围0.7-4.7个月)。
甲状腺炎
在接受拓益单药治疗的患者中，共有5例(0.5％)患者发生甲状腺炎，其中1级为4例(0.4％)，2级为1例(0.1％)，无3级及以上病例。至发生的中位时间为3.2个月(范围0.9-7个月)，中位持续时间为3.5个月(范围3.2-3.7XxX个月)。无患者需要暂停拓益或永久停用拓益。3例患者合并甲亢和甲减，1例合并甲减，并接受甲状腺激素替代治疗。2例患者接受口服醋酸泼尼松片治疗。2例(占40％)患者病情缓解，缓解时间约为3.5个月(范围3.2-3.7个月)。
在接受拓益联合化疗治疗的患者中，共有35例(2.4％)患者发生免疫相关性甲状腺炎或甲状腺功能异常，其中1级为16例(1.1％)，2级为19例(1.3％)，无3级及以上病例。至发生的中位时间为2.2个月(范围0.7-13.5个月)，中位持续时间为8.8个月(范围0.1-33.9XxX个月)。1例(0.1％)患者需要永久停用拓益，6例(0.4％)需要暂停拓益治疗。20例(占57.1％)患者接受了甲状腺激素替代，2例(占5.7％)患者接受了皮质类固醇治疗，1例(占2.9％)患者接受了甲状腺拮抗治疗。其中16例(占45.7％)患者接受持续甲状腺激素替代治疗，1例(占2.9％)接受了持续皮质类固醇治疗。11例(占31.4％)患者病情缓解，中位缓解时间为1.9个月(范围0.3-11.8个月)。
高血糖症及糖尿病
在接受拓益单药治疗的患者中，有21例(2.2％)患者出现高血糖症或糖尿病控制不良，其中1级为12例(1.3％)，2级为1例(0.1％)，3级为7例(0.7％)，4级为1例(0.1％)，无I型糖尿病、糖尿病酮症酸中毒病例及5级病例。至发生的中位时间为1.5个月(范围0.3-11.4个月)，中位持续时间为0.5个月(范围0.1-8.8XxX个月)。有3例(0.3％)患者需要永久停用拓益，无患者因高血糖事件暂停拓益治疗。6例(占28.6％)患者接受胰岛素治疗，中位给药持续时间为6.5天(范围5-7天)。12例(占57％)患者病情缓解，中位缓解时间为0.5个月(范围0.3-8.8个月)。
在接受拓益联合化疗治疗的患者中，有13例(0.9％)患者出现免疫相关高血糖症或糖尿病，其中1级1例(0.1％)，2级1例(0.1％)，3级9例(0.6％)，4级2例(0.1％)。至发生的中位时间为2.8个月(范围0.03-19.3个月)，中位持续时间为6.5个月(范围0.03-35.6XxX个月)。3例(0.2％)患者永久停用，6例(0.4％)患者暂停拓益治疗。10例(占76.9％)患者接受胰岛素治疗。4例(占30.8％)患者病情缓解，中位缓解时间为0.7个月(范围0.03-3.0个月)。
肾上腺皮质功能不全
在接受拓益单药治疗的患者中，有5例(0.5％)患者出现免疫相关肾上腺皮质功能不全，其中1级为1例(0.1％)，2级为4例(0.4％)，无3级及以上病例。
至发生的中位时间为4.8个月(范围1.9-6.5个月)，中位持续时间0.7个月(范围0.2-11.3XxX个月)。有1例(0.1％)患者需永久停用拓益，1例(0.1％)患者需要暂停拓益。4例(占80.0％)患者接受了皮质类固醇治疗，强的松中位起始剂量11.3mg(范围5.0-25.0mg)，中位给药持续时间为12.0天(范围5.0-19.0天)。3例(占60.0％)患者病情缓解，至中位缓解时间为0.7个月(范围0.2-11.3个月)。2例患者接受强的松持续替代治疗。
在接受拓益联合化疗治疗的患者中，有14例(0.9％)患者出现免疫相关肾上腺皮质功能不全，其中1级为2例(0.1％)，2级为8例(0.5％)，3级为4例(0.3％)，无4级及以上病例。至发生的中位时间为6.9个月(范围2.0-22.0个月)，中位持续时间为11.8个月(范围2.1-24.8XxX个月)。有3例(0.2％)患者需永久停用拓益，5例(0.3％)患者需要暂停拓益。11例(占78.6％)患者接受了皮质类固醇治疗，其中10例(占71.4％)接受了持续皮质类固醇治疗，强的松中位起始剂量10mg(范围5-100mg)。其中4例(占28.6％)患者接受高剂量(≥40mg强的松等效剂量)皮质类固醇治疗。
垂体功能不全
在接受拓益单药治疗的患者中3例(0.3％)患者出现免疫相关性垂体功能不全，其中2级为1例(0.1％)，3级为2例(0.2％)，无4级及以上病例。至发生的中位时间为8.4个月(范围7.0-25.0个月)，中位持续时间为2.5个月(范围0.9-4.1XxX个月)。有1例(0.1％)患者需永久停用拓益，1例(0.1％)患者需要暂停拓益。所有患者接受了皮质类固醇治疗，强的松中位起始剂量7.5mg(范围5.0-50.0mg)。1例患者病情缓解，至缓解时间为4.1个月。2例患者接受强的松持续替代治疗。
在接受拓益联合化疗治疗的患者中，有9例(0.6％)患者出现免疫相关垂体功能不全，其中1级为2例(0.1％)，2级为4例(0.3％)，3级为3例(0.2％)，无4级及以上病例。至发生的中位时间为7.5个月(范围2.8-23.7个月)，中位持续时间为12.7个月(范围1.5-24.4XxX个月)。无患者永久停用拓益，6例(0.4％)患者需要暂停拓益。8例(占88.9％)患者接受了皮质类固醇持续治疗，另有1例(占11.1％)患者接受了甲状腺激素替代治疗，强的松中位起始剂量20mg(范围7.5-250mg)。其中3例(占33.3％)患者接受高剂量(≥40mg强的松等效剂量)皮质类固醇治疗。2例(占22.2％)患者病情缓解，至缓解时间分别为1.5个月和12.7个月。
免疫相关性皮肤不良反应
在接受拓益单药治疗的患者中37例(3.9％)患者出现免疫相关性皮肤不良反应，其中1级为20例(2.1％)，2级为13例(1.4％)，3级为4例(0.4％)，无4级及以上病例。至发生的中位时间为1.5个月(范围0.1-12.2个月)，中位持续时间为2.0个月(范围0.1-12.0XxX个月)。有1例(0.1％)患者需要永久停用拓益，3例(0.3％)患者需要暂停拓益。36例患者接受皮质类固醇治疗(局部外用为31例，口服为3例，2例静脉给药)。中位给药持续时间为9天(范围1-80天)，无患者接受高剂量(≥40mg强的松等效剂量)皮质类固醇治疗。28例(占75.7％)患者病情缓解，中位缓解时间为2.0个月(范围0.1-12.0个月)。
在接受拓益单药治疗的299例恶性黑色素瘤患者中，47(15.7％)例患者出现皮肤色素脱失(包括皮肤色素减退、白癜风和白斑病)，其中1级为45例(15.1％)，2级为2例(0.7％)，无3级以上病例。至发生的中位时间为3.3个月(范围0.5-10.2个月)。所有患者的皮损持续存在，但均未出现暂停或永久停用拓益治疗，也未进行对症治疗。
在接受拓益联合化疗治疗的患者中141例(9.5％)患者出现免疫相关性皮肤不良反应，其中1级为65例(4.4％)，2级为42例(2.8％)，3级为33例(2.2％)，4级1例(0.1％)。至发生的中位时间为1.2个月(范围0.03-23.1个月)，中位持续时间为2.1个月(范围0.1-35.2XxX个月)。有9例(0.6％)患者需要永久停用拓益，28例(1.9％)患者需要暂停拓益。105例(占74.5％)患者接受皮质类固醇治疗(局部外用为67例，口服为25例，22例静脉给药)。中位给药持续时间为25.5天(范围1-820天)，26例(占18.4％)患者接受高剂量(≥40mg强的松等效剂量)皮质类固醇治疗，强的松中位起始剂量33.3mg(范围5-85mg)。99例(占70.2％)患者病情缓解，中位缓解时间为1.2个月(范围0.1-13.2个月)。
免疫相关性神经系统不良反应
在接受拓益联合化疗治疗的患者中，有2例(0.1％)患者发生免疫相关性神经系统不良反应，1例为2级的视神经脊髓炎谱系疾病，1例为3级的自身免疫性脑炎。无4级及以上病例。至发生的中位时间为5.7个月(范围2.8-8.5个月)，中位持续时间为12.6个月(范围4.2-21.1XxX个月)。2例患者均永久停用拓益。1例患者接受了100mg强的松等效剂量的皮质类固醇治疗，治疗持续16天。1例患者(占50％)病情缓解，至缓解时间为4.2个月。
其他免疫相关性不良反应
血小板减少症
在接受拓益单药治疗的患者中12例(1.3％)患者出现免疫相关性血小板减少症，其中2级为1例(0.1％)，3级为5例(0.5％)，4级为5例(0.5％)，5级为1例(0.1％)。至发生的中位时间为0.6个月(范围0.1-6.7个月)，中位持续时间为1.3个月(范围0.3-3.8XxX个月)。有2例(0.2％)患者需要永久停用拓益，1例(0.1％)患者需要暂停拓益。无患者接受皮质类固醇治疗。6例(占50.0％)患者病情缓解，中位缓解时间为1.3个月(范围0.3-3.8个月)。
在接受拓益联合化疗治疗的患者中，17例(1.1％)患者发生免疫相关性血小板降低，其中1级为2例(0.1％)，2级为3例(0.2％)，3级为3例(0.2％)，4级为8例(0.5％)，5级为1例(0.1％)。至发生的中位时间为4.8个月(范围0.4-23.3个月)，中位持续时间为1.5个月(范围0.3-31.8XxX个月)。有5例(0.3％)患者需要永久停用拓益，6例(0.4％)患者需要暂停拓益。10例(占58.8％)患者接受皮质类固醇治疗，强的松中位起始剂量为100mg(范围8.3-625mg)，中位给药持续时间为30天(范围5-936天)。其中7例(占41.2％)患者接受高剂量(≥40mg强的松等效剂量)皮质类固醇治疗。10例(占58.8％)患者病情缓解，中位缓解时间为1.0个月(范围0.3-4.0个月)。
拓益上市后报告的免疫相关性不良反应：
拓益批准上市后还报告了表4所述不良反应。由于自发报告反应的人群样本量不确定，因此不能准确估计不良反应的发生频率或确定其与用药之间的因果关系。
表4.特瑞普利单抗上市后经验中观察到的不良反应汇总表
拓益未发生的其他抗PD-1/PD-L1抗体报道的(≤1％)免疫相关性不良反应：
血管与淋巴管类疾病：血管炎、全身炎症反应综合征
心脏器官疾病：心包炎
眼器官疾病：伏格特-小柳-原田综合征(Vogt-Koyanagi-Haradasyndrome)、角膜炎
免疫系统疾病：结节病、移植物抗宿主病
各种肌肉骨骼及结缔组织疾病：多发性肌炎、横纹肌溶解症、运动功能障碍、腱鞘炎(肌腱炎、滑膜炎和肌腱疼痛)、风湿性多肌痛、累及外分泌腺体如泪腺和唾液腺的自身免疫性疾病(舍格林综合征)
各类神经系统疾病：脑膜炎、无菌性脑膜炎、脊髓炎、脑膜脑炎、神经炎、格林巴利综合征(Guillain-Barresyndrome)、脱髓鞘、重症肌无力、肌无力综合征、神经麻痹、自身免疫性神经病变(包括面部及外展神经麻痹)、多发性神经病
内分泌系统疾病：甲状旁腺功能减退
皮肤及皮下组织类疾病：伴嗜酸粒细胞增多和全身症状的药疹(DRESS)、苔藓样角化病(扁平苔藓和硬化苔藓)、结节性红斑
血液及淋巴系统疾病：溶血性贫血、血小板减少性紫癜、再生障碍性贫血、组织细胞增生性坏死性淋巴结炎(histiocyticnecrotizinglymphadenitis，又名Kikuchilymphadenitis)、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症、嗜酸性粒细胞增多症
肾脏及泌尿系统：肾炎(自身免疫性肾炎、肾小管间质性肾炎和肾衰竭、急性肾衰竭、或有肾炎迹象的急性肾损伤、肾病综合征、肾小球肾炎和膜性肾小球肾炎)
输液反应
在接受拓益治疗的患者中，由研究者评估的输液反应发生率为1.9％，其中4级1例，3级为3例，其余均为1级或2级，经对症处理后绝大多数患者均迅速缓解，有2例(0.1％)患者需要永久停用拓益，其余患者经对症处理后均迅速缓解，并继续接受拓益治疗。
在接受拓益联合化疗治疗的患者中，由研究者评估的与拓益相关的输液反应发生率为1.6％，其中3级2例，4级1例，其余均为1级或2级。有2例(0.2％，包括3级和4级各1例)患者需要永久停用拓益。
免疫原性
所有治疗用蛋白质均有发生免疫原性的可能。抗药物抗体(ADA)发生率的高低与检测方法的灵敏性及特异性密切相关，并且受多种因素的影响，包括样本的处理及分析方法、样本的收集时间、合并用药，以及患者的基础疾病等。因此应慎重比较不同产品的ADA发生率。
截至2018年5月，拓益ADA阳性阈值是通过分析健康群体血清响应值进行构建。598例接受特瑞普利单抗单药治疗的患者中，518例患者进行了ADA的检测，阳性率为15.4％。598例中包含了HMO-JS001-Ⅱ-CRP-01研究128例受试者，用药后ADA的阳性率为18.0％。
在JS001-Ⅰb-CRP-1.0研究中，通过所有患者个体给药前血清样品与健康个体血清筛选阈值进行独立样品检验分析，两个群体间ADA响应值的均值与方差均具有统计学差异。参考USFDA2019.01发布的免疫原性指导原则，ADA阳性阈值构建群体修改为所有患者个体给药前血清样品。根据更新的ADA阳性阈值，JS001-Ⅰb-CRP-1.0研究中190例受试者用药后ADA阳性率为3.7％。HMO-JS001-H-CRP-02研究中151例受试者用药后ADA阳性率6.6％。两项试验341例患者用药后ADA阳性率为5.0％。
在JS001-015-Ⅲ-NPC研究中141例接受特瑞普利单抗联合顺铂和吉西他滨的受试者中进行了用药后ADA的检测，阳性率为3.5％。
在JS001-021-Ⅲ-ESCC研究中256例接受特瑞普利单抗联合紫杉醇和顺铂的受试者中进行了用药后ADA的检测，阳性率为8.6％。
在JS001-019-Ⅲ-NSCLC研究中，308例接受特瑞普利单抗联合化疗的受试者中用药后ADA阳性率为3.6％。
在最终群体药代动力学(PopPK)模型中，9％的患者(1,250例患者中的113例)在治疗后发生了ADA。另外1.9％的患者(1,250例患者中的24例)在基线时已有ADA。根据PopPK分析，在任何时间点，与无ADA发生的患者相比，ADA的存在(在基线或治疗后)导致患者清除率(CL)增加20％。虽然ADA导致特瑞普利单抗CL小幅增加，但在JS001-015-Ⅲ-NPC和JS001-021-Ⅲ-ESCC的暴露应答(E-R)分析中，ADA均未被确定为有统计学意义的疗效和安全性预测因素，这提示ADA对疗效和安全性无临床意义的影响。尚不能判断免疫原性在可切除Ⅲ期非小细胞肺癌患者和不可切除或转移性肾细胞癌患者中对安全性和有效性的影响。
【拓益禁忌】
对活性成份或[成份]所列的任何辅料存在超敏反应的患者。
【拓益注意事项】
免疫相关不良反应
接受特瑞普利单抗治疗的患者可发生免疫相关不良反应，包括严重和致死病例。免疫相关不良反应可发生在特瑞普利单抗治疗期间及停药以后，可能累及任何组织器官。
对于疑似免疫相关不良反应，应进行充分的评估以排除其他病因。大多数免疫相关不良反应是可逆的，并且可通过中断特瑞普利单抗、皮质类固醇治疗和/或支持治疗来处理。整体而言，对于大部分3-4级及某些特定的2级免疫相关不良反应需暂停给药。对于4级及某些特定的3级免疫相关不良反应需永久停药。对于3-4级及某些特定的2级免疫相关不良反应，给予1-2mg/kg/天强的松等效剂量及其他治疗，直至改善到≤1级。皮质类固醇需至少一个月的时间逐渐减量直至停药，快速减量可能引起不良反应恶化或复发。如果不良反应在皮质类固醇治疗后继续恶化或无改善，则应增加非皮质类固醇类别的免疫抑制剂治疗。
特瑞普利单抗给药后任何复发性3级免疫相关不良反应，末次给药后12周内2-3级免疫相关不良反应未改善到0-1级(除外内分泌疾病)，以及末次给药12周内皮质类固醇未能降至≤10mg/天强的松等效剂量，应永久停药。
免疫相关性肺炎
在接受特瑞普利单抗的患者中有肺炎的报告，包括死亡病例(参见[不良反应])。对于免疫相关性肺炎，应密切监测患者的症状(例如呼吸困难、缺氧)、体征及影像检查(例如局部毛玻璃样改变，斑块样浸润等)，并排除其他可能的病因。对2级免疫相关性肺炎，暂停拓益治疗。3-4级或复发性≥2级免疫相关性肺炎，应永久停用拓益(参见[用法用量])。
免疫相关性腹泻及结肠炎
在接受特瑞普利单抗的患者中有免疫相关性腹泻的报告(参见[不良反应])。监测患者是否有腹泻和其他肠炎症状，如腹痛，粘液血便。需要排除感染和基础疾病相关的病因。2-3级免疫相关性结肠炎，暂停拓益治疗。4级免疫相关性结肠炎，应永久停用拓益(参见[用法用量])。
免疫相关性肝炎
在接受特瑞普利单抗的患者中有肝炎的报告(参见[不良反应])。应定期(每个月)监测患者肝功能的变化及肝炎相应的症状和体征，并排除感染及与基础疾病相关的病因。如发生免疫相关性肝炎，应增加肝功能检测频率。2级免疫相关性肝炎，暂停拓益治疗。3-4级免疫相关性肝炎，应永久停用拓益(参见[用法用量])。
在特瑞普利单抗联合阿昔替尼治疗过程中观察到发生ALT升高和AST升高的比例高于特瑞普利单抗单药治疗，应考虑更频繁的肝酶监测。
免疫相关性肾炎
在接受特瑞普利单抗的患者中有肾炎报告(参见[不良反应])。应定期(每个月)监测患者肾功能的变化及肾炎相应的症状和体征。如发生免疫相关性肾炎，应增加肾功能检测频率。多数出现血清肌酐升高的患者无临床症状。应排除肾功能损伤的其他病因。2-3级血肌酐升高，应暂停拓益治疗。4级血肌酐升高，应永久停用拓益(参见[用法用量])。
免疫相关性心肌炎
在接受特瑞普利单抗的患者中有心肌炎报告(参见[不良反应])。如果患者出现心肌炎的症状和体征，应对患者进行密切监测，将患者转至心内科进行评估并及时治疗。2级心肌炎，应暂停拓益治疗。3-4级免疫相关性心肌炎，应永久停用拓益(参见{用法用量])。
免疫相关性肌炎
在接受特瑞普利单抗的患者中有肌炎报告(参见[不良反应])。如果患者出现肌炎的症状和体征，应对患者进行密切监测，增加血清肌酸激酶和肾功能检测频率。多数出现血清肌酸激酶及其同工酶升高的患者无临床症状。2级肌炎，应暂停拓益治疗。3-4级免疫相关性肌炎，应永久停用拓益(参见[用法用量])。
免疫相关性胰腺炎
在接受特瑞普利单抗的患者中有胰腺炎的报告(参见[不良反应])。2-3级血淀粉酶升高或脂肪酶升高或2级胰腺炎，应暂停拓益治疗。4级血淀粉酶升高或脂肪酶升高、3-4级胰腺炎，应永久停用拓益(参见[用法用量])
免疫相关性内分泌疾病
甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退及甲状腺炎
在接受特瑞普利单抗的患者中有甲状腺功能紊乱的报告，包括甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退及甲状腺炎(参见[不良反应])。应密切监测患者甲状腺功能的变化及相应的临床症状和体征。对于症状性2-3级甲状腺功能减退，应暂停拓益治疗，并根据需要开始甲状腺激素替代治疗。对于症状性2-3级甲状腺亢进，应暂停拓益治疗，并根据需要给予抗甲状腺药物。如果怀疑有甲状腺急性炎症，可考虑暂停拓益并给予激素治疗。当甲状腺功能减退或甲状腺功能亢进的症状改善及甲状腺功能检查恢复，可根据临床需要重新开始拓益治疗。对于危及生命的甲状腺功能亢进或甲状腺功能减退，须永久停用拓益。应继续监测甲状腺功能，确保恰当的激素替代治疗(参见[用法用量])。
高血糖症及糖尿病
在接受特瑞普利单抗的患者中有高血糖及Ⅰ型糖尿病的报告(参见[不良反应])。应密切监测患者的血糖水平及相关的临床症状和体征。根据临床需要给予胰岛素替代治疗。对于血糖控制不好的Ⅰ型糖尿病，应暂停拓益，胰岛素替代治疗直至症状缓解。对于危及生命的4级Ⅰ型糖尿病，须永久停用拓益。应继续监测血糖水平，确保适当的胰岛素替代治疗(参见[用法用量])。
肾上腺功能不全
在接受特瑞普利单抗的患者中有肾上腺功能不全的报告(参见[不良反应])。应密切监测患者肾上腺皮质功能不全的症状和体征。对于症状性2级肾上腺功能不全，应暂停拓益治疗，并根据临床需要给予生理性皮质类固醇替代治疗至症状缓解。对于3-4级肾上腺功能不全必须永久停用拓益。应继续监测肾上腺功能和激素水平，确保恰当的皮质类固醇替代治疗(参见[用法用量])。
垂体功能不全
在接受特瑞普利单抗的患者中有垂体功能不全的报告(参见[不良反应])。应密切监测垂体炎患者的症状和体征(包括垂体功能减退和继发性肾上腺功能不全)，并排除其他病因。对于症状性2-3级垂体炎，应暂停给药并根据临床需要给予激素替代治疗。如果怀疑急性垂体炎，可给予皮质类固醇治疗。对于危及生命的4级垂体炎，必须永久停用拓益。应继续监测肾上腺功能和皮质激素水平，确保恰当的皮质类固醇替代治疗(参见[用法用量])。
免疫相关性皮肤不良反应
在接受特瑞普利单抗的患者中有皮肤不良反应的报告(参见[不良反应])。对1-2级皮疹，可继续拓益治疗，并对症治疗或进行局部皮质类固醇治疗。3级皮疹或疑似SJS/TEN，暂停拓益治疗，对症治疗。4级皮疹、确诊的SJS或TEN，应永久停用拓益(参见[用法用量])，并对患者进行专业评估和治疗。
免疫相关性神经系统不良反应
在接受特瑞普利单抗的患者中有免疫相关性神经系统不良反应的报告，包括重症肌无力致死病例报告(参见[不良反应])。应根据不良反应的严重程度暂停或停止特瑞普利单抗治疗，如发生外周神经病变、重症肌无力、无菌性脑膜炎和脑炎，≤2级时应暂停药物并开始激素治疗，3级及以上神经系统相关不良反应建议永久停药并结合临床采取进一步激素和对症治疗(参见[用法用量])。重症肌无力的治疗，还可给予口服吡啶斯的明，可根据症状增加剂量，并监测症状和肺功能，进行神经系统评估，根据临床指征可给予血浆置换或静脉用丙种球蛋白等治疗，建议专科就诊。
其他免疫相关性不良反应
血小板减少症
在接受特瑞普利单抗的患者中有血小板减少症的报告，包括死亡病例(参见[不良反应])。应密切监测患者血小板水平及有无出血倾向的症状和体征，如牙龈出血、瘀斑、血尿等症状，并排除其他病因及合并用药因素。3级血小板减少，暂停用药，对症支持治疗，直至改善至0-1级，根据临床判断是否可重新开始拓益治疗。4级血小板减少，永久停药并积极对症处理，必要时给予皮质类固醇治疗(参见[用法用量])。
其他
对于未包括在以上所列出的疑似免疫相关的不良反应，应进行充分的评估以排除其他病因。根据不良反应的严重程度，首次发生的2-3级不良反应，应暂停拓益治疗并给予皮质类固醇。若病情改善，可在皮质类固醇减量后重新开始拓益治疗。对于4级其他不良反应或复发性3级不良反应，3-4级脑炎，应永久停用拓益(参见[用法用量])。
如果同时发生葡萄膜炎及其他免疫相关不良反应，应检测是否发生了伏格特-小柳-原田综合征，需全身使用皮质类固醇治疗以防止永久失明。
在接受包括拓益在内的PD-1抑制剂治疗的患者中有实体器官移植排斥反应报告，均有致命和严重并发症报道。在这些患者中应权衡拓益治疗的获益与可能的器官排斥风险，需要密切监测患者的移植排斥相关并发症，并及时进行干预。
输液反应
对于2级输液反应，在密切监测下可继续接受拓益治疗或暂停给药，后续治疗可考虑使用解热镇痛类抗炎药和抗组胺类药物预防。≥3级输液反应，必须立即停止输液，给予对症支持治疗并永久停药(参见[用法用量])。
对驾驶或操作机器能力
基于拓益可能出现疲劳等不良反应(参见[不良反应])，因此，建议患者在驾驶或操作机器期间慎用拓益，直至确定拓益不会对其产生不良影响。
配伍禁忌
在没有进行配伍性研究的情况下，拓益不得与其他医药产品混合。拓益不应与其它医药产品经相同的静脉通道合并输注。
【拓益孕妇及哺乳期妇女用药】
妊娠
尚无妊娠妇女使用拓益治疗的数据。动物研究已显示PD-1阻断性抗体具有胚胎胎儿毒性(参见[药理毒理])。已知人IgG4会穿过胎盘屏障，作为一种IgG4，拓益可能会经母体传输给发育中的胎儿。除非临床获益大于潜在风险，不建议在妊娠期间使用拓益治疗。
哺乳
尚不清楚拓益是否能分泌到母乳中，以及拓益对母乳喂养的婴幼儿及母乳产量的影响。由于人IgG会分泌到母乳中，拓益对母乳喂养的婴幼儿可能存在潜在的风险，故建议哺乳期妇女在接受拓益治疗期间及末次给药后至少4个月内停止哺乳。
避孕
育龄妇女在接受拓益治疗期间及末次给药后至少4个月内应采取有效避孕措施。
生育力
尚未开展研究评估拓益对生育力的影响。拓益对男性和女性生育力的影响不详。
【拓益儿童用药】
尚未确立拓益在18岁以下儿童及青少年中的安全性和有效性。
【拓益老年用药】
拓益目前临床试验中≥65岁老年患者占所有患者数的27.9％。
在943例接受特瑞普利单抗单药治疗的患者中，≥65岁老年患者占所有患者数的23.2％。在1488例接受特瑞普利单抗联合化疗治疗的患者中，≥65岁老年患者占所有患者数的29.7％。在208例接受特瑞普利单抗联合阿昔替尼治疗的患者中，≥65岁老年患者占所有患者数的35.6％。未在老年患者中观察到明显安全性差异。临床研究中没有对老年患者进行特殊剂量调整，建议老年患者应在医生指导下慎用，如需使用，无需进行剂量调整。
【拓益药物相互作用】
特瑞普利单抗是一种人源化单克隆抗体，尚未进行与其他药物药代动力学相互作用研究。因单克隆抗体不经细胞色素P450(CYP)酶或其他药物代谢酶代谢，因此，合并使用的药物对这些酶的抑制或诱导作用预期不会影响拓益的药代动力学。
因可能干扰拓益药效学活性，应避免在开始拓益治疗前使用全身性皮质类固醇及其他免疫抑制剂。但是如果为了治疗免疫相关性不良反应，可在开始拓益治疗后使用全身性皮质类固醇及其他免疫抑制剂(参见[注意事项])。
【拓益药物过量】
临床试验中尚未报告过药物过量病例(超过10mg/kg，每2周给药一次)。若出现药物过量，应密切监测患者是否出现不良反应的症状或体征，并立即给予适当的对症治疗。
【拓益临床试验】
黑色素瘤
HMO-JS001-Ⅱ-CRP-01是一项在既往接受全身系统治疗失败后的不可手术或转移性黑色素瘤患者中开展的开放性、单臂、多中心、Ⅱ期临床研究，用以评估特瑞普利单抗的安全性和有效性。研究排除了眼黑色素瘤；活动性自身免疫疾病；既往应用系统性免疫抑制药物治疗；有活动性中枢神经系统转移；活动性HIV、HBV或者HCV感染；既往接受过抗PD-1、抗PD-L1；ECOG体能状态评分≥2的患者。BRAFV600E突变阳性黑色素瘤患者不要求既往接受过BRAF抑制剂治疗。
患者接受拓益3mg/kg，静脉输注每2周一次，直至出现疾病进展(研究者根据RECIST1.1和irRECIST进行评估)或者不可接受的毒性。第一年，在首剂研究药物治疗后每8周通过影像学进行疗效评估；第二年每12周评估一次；之后每16周评估一次。
本研究入组128例中国患者，127例纳入全分析集，中位年龄52.5岁(范围：21～76岁)，≥65岁的患者占14.2％，男性占45％，ECOG评分0，1分别占57％，43％，Ⅲ期和Ⅳ期患者分别为11％和89％，所有患者既往均接受系统性治疗，其中68.5％的患者既往接受过≥2线的系统性治疗，44.1％的患者既往接受过≥3线的系统性治疗。26.8％的患者报告有BRAF突变，20.5％的患者为PD-L1阳性。临床病理类型包括皮肤型(非肢端)22.8％，皮肤型(肢端)39.4％，黏膜型17.3％，原发灶不明型20.5％，未入组眼黑色素瘤。
主要有效性研究终点为独立影像学数据审核委员会(IRC)根据RECIST1.1标准评估的客观缓解率(ORR)。次要有效性研究终点为持续缓解时间(DOR)和无进展生存时间(PFS)(根据RECIST1.1或者irRECIST，研究者或者IRC评估)、ORR(IRC根据irRECIST评估，研究者根据RECIST1.1或者irRECIST评估)和总生存期(OS)。
127例患者中位随访时间为12.4个月(范围0.9,20.5)，最后1例入组受试者至少随访12个月。关键有效性结果总结见表5。
表5.关键有效性结果
IRC=独立影像学数据审核委员会，NE=未达到
FAS=全分析集，包括所有接受过至少一次特瑞普利单抗，且具有基线可评估病灶(RECIST1.1标准)的患者，共127例。1例患者入组后病理活检确诊为肺结核被排除。
*最佳总缓解为经确认的完全或部分缓解的患者
**基于Kaplan-Meier估计值
亚组人群分析
按照临床病理亚型分析：
IRC根据RECIST1.1评估的经确认的ORR分别为：皮肤型(非肢端)为31.0％(9/29，95％CI：15.3，50.8％)；皮肤型(肢端)为14.0％(7/50，95％CI：5.8，26.7％)；黏膜型为0％(0/22，95％CI:0.0，15.4)；原发灶不明型为23.1％(6/26，95％CI：9.0，43.7％)。
按照PD-L1表达状态分析：
采用免疫组化法，利用SP142抗体检测PD-L1表达，其中26例患者为PD-L1阳性(≥1％肿瘤细胞阳性)，ORR为38.5％(10/26，95％CI：20.2，59.4％)；84例患者为PD-L1阴性，ORR为11.9％(10/84，95％CI：5.9，20.8％)；17例患者PD-L1状态未知。
按照BRAF突变分析：
86例患者为BRAF野生型，ORR为9.3％(8/86，95％CI：4.1，17.5％)；34例患者为BRAF突变型，ORR为32.4％(11/34，95％CI：17.4，50.5％)。7例患者BRAF状态未知。
复发/转移性鼻咽癌
JS001-Ⅰb-CRP-1.0是一项在中国开展的多中心、开放的Ⅰb/Ⅱ期临床研究，以观察特瑞普利单抗在4个瘤种(胃腺癌、食管鳞癌、鼻咽癌和头颈部鳞癌)患者中的有效性和安全性。研究包含8个队列，队列3为鼻咽癌特瑞普利单抗单药治疗组，入组既往接受过系统治疗失败的晚期鼻咽癌患者。研究排除了活动性自身免疫疾病；既往接受过抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2或抗CTLA-4抗体；有临床症状的中枢神经系统转移；活动性HIV、HBV或者HCV感染；ECOG体能状态评分≥2的患者。
患者接受拓益3mg/kg，静脉输注每2周一次，直至研究者判断患者无法继续获益、疾病进展、出现不可耐受的毒性、研究者决定终止治疗、受试者撤回知情同意或死亡。研究阶段将依据RECISTv1.1标准在第1年每8周对患者进行一次肿瘤应答评估，此后每12周进行一次肿瘤应答评估。
本研究入组了92例既往接受过二线及以上系统治疗后进展的复发/转移性鼻咽癌患者，中位年龄44岁(范围：22，68岁)，＜60岁的患者占91.3％，男性占81.5％，ECOG评分1分占63％，所有患者入组时均有远处转移。基线PD-L1表达阳性的患者比例占25％。基线血浆EBV滴度≥104IU/mL患者占62.0％。
研究的主要疗效终点为参照RECISTv1.1，由独立影像学评估(IRC)基于最佳整体缓解(BOR)评估的客观缓解率(ORR)。次要疗效终点包括研究者评估的ORR、疾病控制率(DCR)、至缓解时间(TTR)、无进展生存期(PFS)、缓解持续时间(DOR)、总生存期(OS)。
截止到2020年2月19日(最后一例受试者至少随访12个月)，中位随访时间为387.5天。关键有效性结果总结见表6。
表6.关键有效性结果
IRC=独立影像学数据审核委员会
*最佳总缓解为经确认的完全或部分缓解的患者
**DOR分析时间截至2020年8月1日
***基于Kaplan-Meier估计值
亚组人群分析
按照EBV滴度分析：
IRC根据RECISTv1.1评估：基线时血浆EBV滴度＜104IU/mL组(33/92例)和EBV滴度≥104IU/mL组(57/92例)的ORR分别为30.3％和19.3％。
按照PD-L1表达状态分析：
采用兔抗(SP142)免疫组化方法检测肿瘤组织样本中的PD-L1表达水平，PD-L1阳性基于TC≥1％或IC≥1％，IRC根据RECISTv1.1评估：基线时肿瘤组织PD-L1阳性表达(23/92例)与阴性表达患者(65/92例)的ORR分别为21.7％和26.2％。
局部晚期或转移性尿路上皮癌
HMO-JS001-Ⅱ-CRP-02是一项在既往含铂治疗失败的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中开展的开放性、多中心、Ⅱ期临床研究，用以评估特瑞普利单抗的安全性和有效性。研究排除了既往接受过抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2；活动性自身免疫疾病；有活动性中枢神经系统转移；活动性HIV、HBV或者HCV感染；ECOG体能状态评分≥2的患者。
患者接受拓益3mg/kg，静脉输注，每2周一次，直至出现疾病进展(研究者根据RECIST1.1进行评估)或者不可接受的毒性。第一年，在首剂研究药物治疗后每8周通过影像学进行疗效评估；第二年每12周评估一次；之后每16周评估一次。
本研究有效性性分析集定义为：含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗12个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌，排除了8例未接受含铂化疗的患者及7例一线含铂治疗不耐受的患者，共136例患者纳入有效性分析集。中位年龄61岁(范围：28，81岁)，≥65岁的患者占33.1％，男性占65.4％，ECOG评分1分占55.1％，86.8％的受试者均有内脏转移。肿瘤原发部位在膀胱的患者占50.0％，上尿路的患者占47.1％。所有患者既往均接受过含铂化疗，其中79.4％的患者接受过含顺铂化疗，10.3％的患者接受过辅助或新辅助治疗6个月内进展，14.7％的患者既往接受过2线的系统性治疗，5.1％的患者既往接受过≥3线的系统性治疗。33.1％的患者为PD-L1阳性。
主要有效性研究终点为独立影像学数据审核委员会(IRC)根据RECIST1.1标准评估的客观缓解率(ORR)。次要有效性研究终点为持续缓解时间(DOR)和无进展生存时间(PFS)(研究者或者IRC根据RECIST1.1评估)、ORR(研究者根据RECIST1.1评估)和总生存期(OS)。
截止到2020年9月8日最后一例受试者至少随访12个月关键有效性结果总结见表7。
表7.HMO-JS001-Ⅱ-CRP-02关键有效性结果
IRC=独立影像学数据审核委员会，NE=未达到
*最佳总缓解为经确认的完全或部分缓解的患者
**基于Kaplan-Meier估计值
XxX：表示删失观察
亚组人群分析
按照PD-L1表达状态分析：
采用免疫组化法，利用JS311抗体检测PD-L1表达，其中45例患者为PD-L1阳性(≥1％肿瘤细胞阳性)，ORR为42.2％(95％CI：27.7％,57.8％)；85例患者为PD-L1阴性，ORR为18.8％(95％CI：11.2％,28.8％)。
局部复发或转移性鼻咽癌一线研究
JS001-015-Ⅲ-NPC是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心、Ⅲ期研究，旨在确定特瑞普利单抗联合吉西他滨/顺铂对比安慰剂联合吉西他滨/顺铂作为局部复发或转移性鼻咽癌受试者一线治疗的疗效和安全性。入组的受试者为经组织学或细胞学证实的、不适合接受局部治疗或根治性治疗的原发性转移性或根治性治疗后的复发性鼻咽癌患者。对于复发性鼻咽癌患者，复发与既往放疗或化疗的末次给药的间隔至少为6个月。
受试者以1：1的比例随机分组，每3周接受一次(Q3W)特瑞普利单抗XxX吉西他滨/顺铂或安慰剂XxX吉西他滨/顺铂治疗；化疗最多给药6个周期，然后受试者分别继续接受特瑞普利单抗或安慰剂Q3W的治疗，直至出现不可接受的毒性或疾病进展。如果患者的临床状况稳定且研究者确定受试者仍有临床获益，则其在出现疾病进展后可继续接受治疗。未出现疾病进展的受试者可接受最长2年的治疗。在筛选时进行肿瘤评估(作为基线)，随后在12个月内每6周进行一次，此后每9周进行一次肿瘤评估。主要终点为独立审核委员会(IRC)评估的无疾病进展时间(PFS)，次要研究终点为总生存(OS)、客观缓解率(ORR)等。
JS001-015-Ⅲ-NPC研究总共入组了289例受试者，其中特瑞普利单抗联合化疗组有146例受试者，安慰剂联合化疗组有143例受试者。主要分析人群的基线特征两组间均衡：中位年龄48岁，83.0％为男性，100％为亚裔中国人；ECOGPS为0、1的比例分别为56.7％、43.3％。疾病特征为：40.5％为原发转移性疾病，59.5％为复发性疾病，其中45.3％在复发时出现远处转移；最常见的器官受累部位是肝脏(40.8％)、肺(39.8％)和骨(39.8％)。
截至2020年5月30日，中位随访时间为10.68个月。特瑞普利单抗联合化疗显著改善了局部复发或转移性鼻咽癌受试者的PFS，未对受试者的总生存产生不良影响，并且在其他临床疗效终点方面均支持特瑞普利单抗联合化疗组。表8总结了意向治疗人群的主要疗效指标。
表8：JS001-015-Ⅲ-NPC研究的主要疗效结果

图1：独立审查委员会根据RECIST1.1标准评估的无疾病进展生存期(IRC-PFS)的Kaplan-Meier生存曲线(意向治疗人群)(截至2020年5月30日)
晚期或转移性食管鳞癌一线研究
JS001-021-Ⅲ-ESCC是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心、Ⅲ期研究，旨在评估特瑞普利单抗联合紫杉醇和顺铂对比安慰剂联合紫杉醇和顺铂方案在既往未接受过系统性化疗的晚期或者转移性食管鱗癌患者中的有效性和安全性。入组经组织学或细胞学确诊的无法根治性治疗的局部晚期/复发或转移性食管鳞癌患者，既往未接受过针对复发或转移性肿瘤的系统性抗肿瘤治疗。若既往接受过根治性治疗的患者，自末次治疗结束后至少间隔6个月无疾病复发。
受试者以1:1的比例随机分组，每3周接受一次特瑞普利单抗XxX紫杉醇和顺铂或安慰剂XxX紫杉醇和顺铂治疗，最多6个周期治疗，后分别继续接受特瑞普利单抗或安慰剂治疗，直至出现不可耐受的毒性或疾病进展。如果患者的临床状况稳定且研究者确定受试者仍有临床获益，则其在出现疾病进展后可继续接受治疗。未出现疾病进展的受试者可接受最长2年的治疗。在筛选时进行肿瘤评估(作为基线)，随后在12个月内每6周进行次，此后每9周进行一次。主要终点为总生存(OS)和盲态独立中心阅片(BICR)评估的无进展生存时间(PFS)，次要研究终点为研究者评估的无进展生存时间(PPS)、客观缓解率(ORR)和疾病控制率(DOR)等。
JS001-021-Ⅲ-ESCC研究总共入组了514例受试者，其中特瑞普利单抗联合化疗组有257例受试者，安慰剂联合化疗组有257例受试者。主要分析人群的基线特征两组间均衡：大多数为男性(85.0％)及汉族(94.9％)，中位年龄为62.5岁。73.9％受试者的ECOG评分为1。有13.6％的受试者既往接受过放疗。入组时，临床分期大多数为Ⅳ期(89.3％)，有78.6％的受试者存在远处转移。
截至2021年3月22日，中位随访时间为7.080个月。特瑞普利单抗联合化疗显著延长了晚期或转移性食管鳞癌的0S，降低了死亡风险，HR为0.58(95％CI:0.425，0.783；p=0.00036)；显著改善了PFS，降低了进展或死亡风险，HR为0.58(95％CI:0.461，0.738；p＜0.00001)。次要疗效终点的结果均显示特瑞普利单抗联合化疗组优于安慰剂联合化疗组。表9总结了意向治疗人群的关键有效性指标。
表9：JS001-021-Ⅲ-ESCC研究的关键有效性结果
NE：未达到
*：采用Cox比例风险模型估算风险比
XxX：基于分层对数秩检验。
：由BIRC根据RECIST1.1标准进行的评估。

图2：OS的Kaplan-Meier生存曲线(意向治疗人群)(截至2021年3月22日)
晚期非小细胞肺癌一线研究
JS001-019-Ⅲ-NSCLC是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心、Ⅲ期临床研究，旨在评估特瑞普利单抗对比安慰剂联合标准一线化疗在未经治疗的晚期非小细胞肺癌患者的有效性和安全性。入组人群为经组织学和/或细胞学确诊的、不可手术且不能接受根治性同步放化疗的、不伴有EGFR敏感突变和/或ALK融合的局部晚期(ⅢB或ⅢC期)及Ⅳ期非小细胞肺癌患者。对于复发性非小细胞肺癌患者，复发与既往辅助/新辅助治疗的间隔时间至少为6个月。
患者以2：1的比例随机分组，分层因素包括PD-L1表达(TC≥1％vsTC＜1％)、吸烟状态(经常吸烟vs不吸烟或少吸烟)和病理类型(鱗癌Vs非鳞癌)。随机后，非鳞癌患者接受特瑞普利单抗240mg/安慰剂、培美曲塞500mg/m2和铂类(顺铂75mg/m2或卡铂AUC5mg/mL/min)治疗，每3周一次，共治疗4-6周期，之后接受特瑞普利单抗240mg/安慰剂和培美曲塞500mg/m2，每3周一次维持治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。接受安慰剂联合化疗治疗的受试者出现疾病进展时且符合交叉治疗标准，可接受特瑞普利单抗240mg治疗，直到达到停药标准。在筛选时进行肿瘤评估(作为基线)，首次给药后前12个月内以每6周1次的频率、12个月之后以每9周1次的频率，完成肿瘤影像学检查并按照RECISTv1.1标准进行肿瘤评估。患者结束研究药物治疗后每3个月进行一次生存随访。主要疗效终点为研究者评估的无进展生存期(PFS)。次要疗效终点包括总生存期(0S)和客观缓解率(ORR)等。
研究总共入组465例晚期NSCLC受试者，人群的基线特征两组间均衡：中位年龄62岁，81.1％为男性，100％为亚裔中国人；ECOGPS为0、1的比例分别为21.9％、78.1％；PD-L1表达TC≥1％的比例为65.2％(其中TC1～49％43.7％，TC≥50％21.5％)。疾病特征为：72例(15.5％)受试者为ⅢB/ⅢC期；393例(84.5％)受试者为转移性非小细胞肺癌；最常见的转移器官为对侧肺转移166例(35.7％)、胸膜转移156例(33.5％)和骨转移138例(29.7％)。
研究共入组非鳞癌受试者245例，(试验组162例，对照组83例)。主要分析人群的基线特征两组间均衡。截至2020年11月17日，中位随访时间7.1个月。特瑞普利单抗联合化疗对比化疗一线治疗非小细胞肺癌非鳞癌受试者，显著延长PFS和OS。表10总结了非鳞癌亚组受试者的主要疗效指标。
表10.JS001-019-Ⅲ-NSCLC研究非鳞癌亚组的主要疗效结果
NE：未达到。
*：采用Cox比例风险模型估算风险比。
XxX：基于分层对数秩检验。
：由研究者根据RECIST1.1标准进行的评估。
§：基于最佳整体疗效为完全缓解(CR)或部分缓解(PR)的受试者。

图3：研究者根据RECIST1.1标准评估的非鳞癌亚组无疾病进展生存期(PFS)的Kaplan-Meier曲线(截至2021年10月31日)

图4：非鳞癌亚组总生存期(OS)的Kaplan-Meier曲线(截至2021年10月31日)
可切除非小细胞肺癌围手术期研究
JS001-029-Ⅲ-NSCLC是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心Ⅲ期临床研究，旨在评估特瑞普利单抗注射液(JS001)联合含铂双药化疗与安慰剂联合含铂双药治疗可手术非小细胞肺癌受试者的疗效和安全性。入组的受试者为经组织学证实的可切除鳞状非小细胞肺癌及表皮生长因子受体(EGFR)基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶(ALK)阴性的非鳞状非小细胞肺癌。
受试者以1:1的比例随机分组，根据病理类型分别接受每3周一次(Q3W)特瑞普利单抗XxX含铂双药化疗或安慰剂XxX含铂双药化疗新辅助治疗3周期，完成新辅助治疗后4-6周内接受根治性手术，术后接受1个周期特瑞普利单抗/安慰剂XxX含铂双药辅助化疗，如无术后放疗指征或有术后放疗指征完成放疗后，继续接受特瑞普利单抗/安慰剂辅助治疗Q3W共计13周期，或至疾病复发或发生不可耐受的毒性。肿瘤影像学评估依据RECIST1.1进行，术前影像学评估以筛选期为基线，于围术期(第3周期新辅助治疗后4周)进行评估；术后影像学评估以术后30天为基线，开始2年内每3个月评估一次，之后每6个月评估1次。主要终点为研究者评估的无事件生存期(EFS)和盲态独立中心病理(BIPR)评估的主要病理学缓解率(MPR率)。次要终点包括BIPR和研究者评估完全病理缓解率(pCR率)、影像学独立评审委员会(IRC)评估的EFS、IRC和研究者评估的无病生存期(DFS)以及总生存期(OS)等。
JS001-029-Ⅲ-NSCLC共随机入组404例ⅢA-ⅢB(N2)期(根据第8版美国癌症联合会[AJCC]分期标准)NSCLC受试者，其中特瑞普利单抗联合化疗组及安慰剂联合化疗组各入组202例受试者。主要分析人群的基线特征两组间均衡：所有入组受试者中位年龄为62.0岁，大多数受试者为男性(91.6％)、汉族(96.5％)、基线ECOG1分(64.6％)、PD-L1表达TC≥1％(65.6％)。疾病特征中，ⅢA期占比67.3％，ⅢB期占比31.9％。314例(77.7％)为鳞癌，90例(22.3％)为非鳞癌。
截止2022年11月30日，共收集到EFS事件144例，中位随访时间18.25个月。特瑞普利单抗联合化疗组对比安慰剂联合化疗组显著延长了研究者评估的中位，IRC评估的EFS结果与研究者评估的结果一致。表11总结了意向治疗人群的主要疗效指标。
表11.JS001-029-Ⅲ-NSCLC研究Ⅲ期非小细胞肺癌的主要疗效结果
NE：未达到。
*：采用Cox比例风险模型估算风险比。
XxX：基于分层对数秩检验。
：采用MantelHaenszel方法估算组间率差及其95％CI。
§：基于Cochran-Mantel-Haenszel(CMH)方法检验。

图5：根据研究者评估的Ⅲ期非小细胞肺癌无事件生存期(EFS)的Kaplan-Meier曲线(截至2022年11月30日)
不可切除或转移性肾细胞癌一线研究
JS001-036-Ⅲ-RCC是一项随机、开放、阳性药对照、多中心、Ⅲ期临床研究，旨在评估特瑞普利单抗联合阿昔替尼对比舒尼替尼在晚期肾细胞癌患者中的有效性和安全性。入组人群为经组织学确诊的不可切除或转移性透明细胞型肾细胞癌(含或不含肉瘤样成分)患者，危险分层根据国际转移性肾细胞癌联合数据库(IMDC)标准达到中高危，既往未接受过针对转移性肿瘤的系统性抗肿瘤治疗(除外细胞因子治疗)。对于复发性肾细胞癌患者，复发与既往新辅助/辅助治疗末次用药的间隔时间至少为12个月。
受试者以1:1的比例随机分组，接受特瑞普利单抗(240mg，每3周一次)联合阿昔替尼或舒尼替尼治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。随机分层因素为风险水平(中危vs高危)(根据IMDC标准)。在筛选时进行肿瘤评估(作为基线)，首次给药后的54周内每6周进行一次肿瘤影像学检查(按照RECISTv1.1标准评估)，此后每12周评估1次。主要疗效终点为IRC评估的PFS。次要疗效终点包括ORR、OS等。
研究总共入组了421例晚期肾细胞癌受试者，其中特瑞普利单抗联合阿昔替尼组210例，舒尼替尼组211例。两组间基线特征均衡：中位年龄为60岁，男性比例为75.8％，ECOG评分为1的比例为48.2％，肿瘤分期IV期的比例为98.8％，中危和高危的比例分别为81.5％和18.5％，61.0％的受试者的转移器官个数≥2，肺、肝和骨转移的比例分别为68.6％、15.4％和21.6％，以及62.2％的受试者既往接受过肾脏切除手术。
截至2023年3月31日，中位随访时间14.6个月。表12总结了意向治疗人群的主要疗效指标。
表12.JS001-036-Ⅲ-RCC研究的主要疗效结果
NE：未达到。
：由IRC根据RECISTv1.1标准进行的评估。
*：采用Cox比例风险模型估算风险比。
XxX：基于分层对数秩检验。
§：基于分层CochranMantelHaenszel方法比较组间差异。

图6：独立审评委员会根据RECISTv1.1标准评估的无疾病进展生存期(PFS)的Kaplan-Meier曲线(截至2023年3月31日)
广泛期小细胞肺癌一线研究
JS001-028-Ⅲ-SCLC是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心Ⅲ期临床研究，旨在评估特瑞普利单抗联合依托泊苷及铂类对比安慰剂联合依托泊苷及铂类在一线治疗广泛期小细肺癌的疗效和安全性。入组人群为经组织学或细胞学证实且未接受过全身系统治疗的广泛期小细胞肺癌患者。因局限期小细胞肺癌接受既往根治性放化疗的人群，从治疗结束至诊断为广泛期小细肺癌之间至少有6个月的间期。
患者以1:1比例随机分组，每3周为一个治疗周期，接受特瑞普利单抗240mg/安慰剂(d1)联合铂类(顺铂75mg/m2，d1或卡铂AUC5mg/mL/min，d1)和依托泊苷100mg/m2(d1-3)治疗4-6个周期，之后继续特瑞普利单抗240mg/安慰剂维持治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。肿瘤影像学评估依据RECISTv1.1进行，筛选期影像学评估作为基线，随机后前54周内每6周评估一次，之后每12周评估一次。主要终点为研究者评估的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)；次要终点包括盲态独立中心阅片(BICR)评估的PFS，研究者和BICR评估的客观缓解率(ORR)等。
研究共入组442例患者，其中特瑞普利单抗联合化疗组223例，安慰剂联合化疗组219例。主要分析人群的基线特征两组间均衡：多数患者为男性(82.8％)，中位年龄63.0岁，81.9％患者的ECOG评分为1分。疾病特征中，87.8％患者的临床分期为IV期，常见转移部位为胸膜/胸膜腔(41.0％)、骨(30.8％)、肝(24.9％)和肺(22.2％)。
截至2022年02月28日，中位随访时间为11.8个月。基于研究者根据RECISTv1.1评估，与安慰剂联合化疗相比，特瑞普利单抗联合化疗降低33.3％的疾病进展或死亡风险(HR=0.667，95％CI：0.539，0.824)，p=0.0002，达到统计显著性。截至2023年04月20日，中位随访时间为13.7个月。与安慰剂联合化疗相比，特瑞普利单抗联合化疗降低20.2％的死亡风险(HR=0.798，95％CI：0.648，0.982)，p=0.0327，达到统计显著性。亚组分析及其他疗效终点结果均提示特瑞普利单抗联合化疗组的疗效优势。表13总结了主要疗效结果。
表13.JS001-028-Ⅲ-SCLC研究主要疗效结果
：由研究者根据RECISTv1.1标准进行的评估。数据截至2022年02月28日。
*：采用分层Cox比例风险模型估算风险比。
?：基于分层对数秩检验。
#：数据截至2023年04月20日。

图7：研究者根据RECISTv1.1标准评估的无疾病进展生存期(PFS)的Kaplan-Meier曲线(截至2022年02月28日)

图8：总生存期(OS)的Kaplan-Meier曲线(截至2023年04月20日)
晚期三阴性乳腺癌研究
JS001-026-Ⅲ-TNBC是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心、Ⅲ期临床研究，旨在评估特瑞普利单抗联合白蛋白紫杉醇对比安慰剂联合白蛋白紫杉醇在首诊IV期或复发/转移性三阴性乳腺癌患者的有效性和安全性。入组人群为经组织学确诊的首诊IV期或复发/转移性、且不适合手术治疗的三阴性乳腺癌患者。对于复发性三阴性乳腺癌患者，复发与既往紫杉类(新)辅助治疗的间隔时间至少为12个月，与既往卡培他滨等(新)辅助治疗的间隔时间至少为6个月。
筛选期肿瘤PD-L1表达使用PD-L1(JS311)抗体试剂(免疫组织化学法)检测。患者以2:1比例随机分组，每3周为一个治疗周期，接受特瑞普利单抗240mg/安慰剂(d1)和白蛋白紫杉醇125mg/m2(d1,d8)治疗，直至出现疾病进展或不可耐受的毒性。肿瘤影像学评估依据RECISTv1.1进行，筛选期影像学评估作为基线，随机后前12个月内每6周评估一次，之后每12周评估一次。主要终点为盲态独立中心阅片(BICR)评估的PD-L1阳性人群和ITT人群的无进展生存时间(PFS)，次要终点为研究者评估的PFS和总生存期(OS)等。
研究共入组531例患者，其中PD-L1阳性人群(CPS≥1)入组300例，特瑞普利单抗联合化疗组200例，安慰剂联合化疗组100例。主要分析人群的基线特征两组间均衡：患者均为女性，中位年龄53.0岁。55.0％患者的ECOG评分为1。疾病特征中，30.7％患者为首次诊断。94.3％患者存在肿瘤远处转移，常见转移部位为肺(54.0％)、淋巴结(48.7％)、骨(29.3％)和肝(19.7％)。
截至2022年11月30日，中位随访时间为13.7个月。依据BICR的评估，特瑞普利单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗显著延长PD-L1阳性人群的PFS，降低疾病进展或死亡风险34.7％(HR=0.653；95％CI:0.470,0.906)，P=0.0102，同时显示PD-L1阳性人群相较于安慰剂联合化疗的OS获益，HR=0.615(95％CI:0.414,0.914)，P=0.0148。亚组分析及其他疗效终点结果均提示特瑞普利单抗联合化疗治疗组的疗效优势。表14总结了PD-L1阳性人群的关键有效性指标。
表14JS001-026-Ⅲ-TNBC研究PD-L1阳性人群的主要疗效结果
NE：未达到。
?：由BICR根据RECISTv1.1标准进行的评估。
*：采用分层Cox比例风险模型估算风险比。
?：基于分层对数秩检验。

图9：BICR根据RECISTv1.1标准评估的PD-L1阳性人群的无疾病进展生存期(PFS)的Kaplan-Meier曲线(截至2022年11月30日)
【拓益药理毒理】
药理作用
T细胞表达的PD-1受体与其配体PD-L1、PD-L2结合，可以抑制T细胞增殖和细胞因子生成。部分肿瘤细胞的PD-1配体上调，通过这个通路信号传导可抑制激活的T细胞对肿瘤的免疫监视。特瑞普利单抗可与T细胞表面的PD-1结合，阻断其与配体PD-L1和PD-L2的结合，从而消除PD-1信号通路免疫抑制。拓益可促进T细胞增殖，激活T细胞功能，抑制肿瘤生长。
毒理研究
遗传毒性：
尚未开展拓益遗传毒性研究。
生殖毒性：
尚未开展拓益的生育力研究。食蟹猴4周和26周重复给药毒性试验中，拓益对雄性和雌性生殖器官未见明显影响，对睾酮/游离睾酮水平未见明显影响。但研究中的部分动物尚未性成熟。
通过保持母体对胎仔的免疫耐受来维持妊娠是PD-1/PD-L1通路的主要功能之一。阻断妊娠啮齿类动物模型的PD-L1信号通路可破坏母体对胎仔的耐受性，导致胎仔丢失增加。妊娠期间给予拓益有潜在的风险，包括流产或死胎的风险增加。基于拓益的作用机制，胎仔暴露于拓益可增加发生免疫介导紊乱或改变正常免疫应答的风险。
致癌性：
尚未开展拓益致癌性研究。
其他毒性：
文献资料显示，在动物模型中抑制PD-1信号通路，可增加一些感染的严重程度和增强炎症反应。与野生型小鼠比，感染结核分枝杆菌的PD-1基因敲除小鼠存活率明显降低，这与PD-1基因敲除小鼠体内细菌增殖和炎症反应增加有关。PD-1基因敲除小鼠感染脑膜炎病毒后存活率同样降低。
【拓益贮藏】
于2～8℃避光保存、运输，不可冷冻。
【拓益包装】

【拓益有效期】
众合生物：36个月
君实工程：(1)240mg(6ml)/瓶：36个月；(2)80mg(2ml)/瓶：24个月