盐酸多奈哌齐片治疗阿尔茨海默病的临床疗效研究

    盐酸多奈哌齐是90年代末相继获得美国FDA和英国MCA批准上市的第二代具有高度选择性，长效的，可逆的乙酰胆硷酯酶抑制剂（CI）[1]。国外的开放和对照研究结果显示，多奈哌齐是当前最为实用的AD对症治疗用药[1～8]，为进一步验证多奈哌齐对中国AD患者的临床疗效及其安全性，由湖北省四家医院的神经、精神科医师组成“多奈哌齐”治疗协作组，进行了为期12周的多中心开放、对照治疗，对药物的有效性及安全性进行了评估。

    对象和方法

    一、对象
    1、入组标准：
    入组对象须为作者单位的住院及门诊AD患者，性别不限，年龄≥50岁（女性患者须符合停经2年或已作过外科绝育手术的条件），总体身体健康状况能走动或在拐杖的协助下能走动，视力和听力（允许使用助听器）能够合作完成测试；符合CCMD-2-R和美国国立神经病和卒中病研究所—阿尔茨海默病及相关疾病学会（NINCDS-ADRDA）的AD诊断标准。

    2、排除标准：
    2.1患者缺乏可靠的照料者。
    2.2患者存在有不稳定性糖尿病、阻塞性肺部疾病或哮喘，最近2年内有凝血疾病发作史或肿瘤病史，甲状腺功能低下，VitB12或叶酸缺乏者。
    2.3临床确凿证据证明处于胃肠、肾脏、肝脏、内分泌或心血管疾患的活动期，心动过缓或病态窦房结综合征。
    2.4患有其它神经/精神疾病，如帕金森病、中风、癫痫、双相或单项抑郁、精神分裂症，过去因脑外伤意识丧失或改良的Hachinski分数≥4。
    2.5CT/MRI排除合并其它器质性疾病的疾呆患者或合并妄想或谵妄或抑郁的AD患者。
    2.6已知或怀疑患者在过去的十年中有酒精或药物滥用史。
    2.7已知对Donepezil、Tacrine或吖啶类衍生物过敏的患者。
    2.8任何情况下，研究者感觉不适宜进行临床研究的患者。

    3、按上述条件共入组63例，脱落2例（均为无法耐受他可林的副反应而不得不终止研究，未纳入疗效统计分析），实际完成61例。

    3.1多奈哌齐组：共33例，其中男性11例，女性22例；年龄50～88岁（69.32±7.22），中位数为71岁；病史0.5～8年（3.24±4.16），中位数3年；入组时MMSE评分为11～24分（12.35±8.58），中位数15分；ADL评分为27～43分（26.26±13.72），中位数为34分。

    3.2他可林组：28例，男性12例，女性16例；年龄51～86岁（68.19±6.88），中位数为70岁；病史0.6～9年（3.09±5.47），中位数2.7年；入组时MMSE评分为11～25分（12.47±9.16），中位数16分；ADL评分为26～41分（25.49±12.82），中位数为33分。

    二、方法

    1.治疗：61例患者按随机数字进入多奈哌齐组和他可林组，安慰剂清洗2周后再予药物治疗12周。多奈哌齐（安理申?，卫材苏州制药有限公司生产 5mg/片）每晚5mg临睡前口服，若患者严重失眠则改为早晨口服；他可林（四羟吖啶氨片，Sigma公司生产10mg/片）起始剂量40mg/d，分四次口服，每间隔四周增加剂量40mg，最高剂量120mg/d，平均剂量100mg/d。

    2.观察指标：采用的量表为MMSE，ADL，TESS。在入组时，治疗后第4、8、12周后评出。实验室检查包括血尿常规、血糖、血脂、肝功能、电解质、T3、T4、EKG、EEG、BEAM及胸片等。对治疗期间服用药物后出现的任何临床异常或实验室检查数据的显著异常均作及时评估以确定是否与药物作用有关，并在病历中作明确记录。在入组前两组实验室检查各项目均在容许范围内。

    3.疗效标准：以MMSE为主，在未经治疗的AD病例中MMSE评分一般每年递减2～4分，即每3个月递减0.5～1分[9]。因此在12周治疗过程中若MMSE加分≥4分者为显著改善，加分1～3分者为改善，不变或减分者为无效，减分≥2分者为继续进展。ADL目前尚无比较公认的评估标准，暂定ADL以22分为正常界限，减分为改善，降级为显效，加分≥10分者为继续进展。 MMSE与ADL二项指标中二项均改善者为显效，一项改善者为有效，有二项加重者为继续进展。

    4.统计学处理：由两名未参与治疗的主治医师分别进行盲式评定，于评前进行培训，使用量表和诊断工具的一致性检验Kappa=0.81～0.93，采用SAS统计软件进行卡方检验、t检验和Wilcoxon检验等统计分析。

    结 果
    一、疗效分析
    多奈哌齐组与他可林组治疗前后MMSE加分率与ADL减分率差异均有非常显著性，多奈哌齐组t=11.879，p<0.01；他可林组t=11.645，p<0.01。两组间比较，χ2分别=0.023及0.011，差异无显著性（p>0.05），两组治疗后第4、8、12周末的MMSE加分率和ADL减分率差异亦无显著性（p>0.05，）。治疗后第12周末MMSE评定，多奈哌齐组与他可林组分别为显效17例（51.52%）和13例（46.43%），有效23例（69.70%）和19例（67.86%），无效10例（30.30%）和9例（32.14%），加重5例（15.15%）和4例（14.29%），两组间比较，差异无显著性（Wilcoxon检验Z=0.793，P>0.05）。治疗第12周末ADL评定，两组总分均比治疗前下降，两组比较，差异无显著性（Z=1.837 P>0.05）。多奈哌齐组与他可林组均在治疗第四周末开始出现改善，两组间比较，差异无显著性（Z=0.983 P>0.05）。（详见表1）。

　　　　 表1 多奈哌齐组与他可林组MMSE、ADL评分及加、减分率的比较( -χ ±s)
　　　　　　　　　　　　　治疗前　　　　　　　　　　　治疗后
　　　　　　　　　　　　　2周 　　　　4周 　　　　　 8周　　　　  12周
　　　　　　　　　　　　　　　　　　MMSE
总分
多奈哌齐组　12.35±8.58 　12.69±7.76 　16.85±8.28　　　16.39±7.36 　18.21±8.46
他可林组 　 12.47±9.16 　13.31±8.97 　16.73±8.34 　　 16.95±9.33 　18.77±9.39
加分率
多奈哌齐组 　　— 　　　　1.13±2.52 　　5.29±6.77 　　　5.71±7.43 　6.22±7.31
他可林组 　　　— 　　　　1.39±3.04 　　6.13±8.39 　　　6.32±9.24 　6.39±8.67
　　　　　　　　　　　　　　　　　　ADL
总分
多奈哌齐组　26.25±13.72 25.95±15.20 　19.21±14.34 　　19.49±14.40 　18.83±15.22
他可林组 　 25.49±12.82 25.87±14.33 　19.39±16.49 　　18.56±16.72 　18.16±15.57
减分率
多奈哌齐组 　　— 　　　　2.49±3.76 　　8.43±9.38 　　　9.55±8.74　　9.53±9.62
他可林组　　 　— 　　　　3.11±3.97 　　7.96±10.24 　　 9.29±9.77　　9.38±8.65
　　注：多奈哌齐组33例，他可林组28例；“—”表示未评；两组间各项经χ2及t检验比较，p均>0.05；两组治疗前后MMSE加分率，ADL减分率经χ2及t检验比较，p均<0.01。

    二、安全性分析

    不良反应的确定标准：1）症状严重程度的治疗后最高值减去基线分值≥2；2）药物引起不良反应症状的可能性≥50%。各组出现不良反应症状见表2。

    由表2可见，他可林组不良反应发生率显著高于多奈哌齐组（χ2=7.79，p<0.01）,他可林组不良反应发生率高达66.66%（20例）；且严重程度显著高于多奈哌齐组，其中有2例SGPT升高达正常上限15倍，同时出现严重的恶心呕吐、无力及食欲减退，而不得不终止研究，其余SGPT升高患者多随疗程增加而自然恢复或加用护肝药后恢复至正常，1例EKG示窦性心动过速（HR113/分），加用普奈络尔后恢复，其它不良反应多在对症处理后缓解或消失。多奈哌齐组不良反应少且轻，仅有6例患者有短暂的（持续1～5天，不影响疗程的完成）恶心，厌食及失眠外，其余病例均未见任何不良反应。

    表2 多奈哌齐组与他可林组TESS不良反应发生率的比较

项目 　　　　　　多奈哌齐组%（33例） 他可林组%（30例）
失眠 　　　　　　　　6.06%(2) 　　　　　　10.00%(3)
嗜睡　 　　　　　　　0.00%(0) 　　　　　　3.33%(1)
肌痛 　　　　　　　　0.00%(0) 　　　　　　10.00%(3)
静坐不能 　　　　　　0.00%(0) 　　　　　　3.33%(1)
激越 　　　　　　　　0.00%(0)* 　　　　　 13.33%(4)
口干 　　　　　　　　0.00%(0)** 　　　　　20.00%(6)
鼻塞 　　　　　　　　0.00%(0)* 　　　　　 13.33%(4)
腹泻 　　　　　　　　0.00%(0) 　　　　　　6.66%(2)
恶心呕吐 　　　　　　9.09%(3) 　　　　　　16.66%(5)
头晕 　　　　　　　　3.03%(1) 　　　　　　13.33%(4)
食欲减退 　　　　　　9.09%(3)* 　　　　　 26.66%(8)
肝功能异常 　　　　　0.00%(0)** 　　　　　43.33%(13)
EKG异常 　 　　　　　0.00%(0) 　　　　　　3.33%(1)
血压改变（≥2Kpa） 　0.00%(0) 　　　　　　6.66%(2)

    本研究结果显示，多奈哌齐作为AD的对症治疗用药，其疗效是肯定的，治疗第12周末MMSE与ADL评分均与久经考验的他可林相当，总有效率达69.70%，显效率为51.52%，这与国际上应用多奈哌齐治疗AD的结果相近。本研究结果显示，多奈哌齐副反应少且轻微，大多能够耐受且为暂时性，如恶心，纳差及失眠等，整个疗程中未见任何由多奈哌齐引起的肝功能或生命体征的改变，故多奈哌齐的应用极为安全，相较他可林普遍而严重的肝毒性，外周胆硷能副反应等等，更具有无与论比的优越性。另外多奈哌齐每天只需用药一次，而且一般无需调整剂量，这对AD患者服药的依从性及方便性都大有裨益。
    综上所述，多奈哌齐作为一种新型的CHE抑制剂，具有良好的有效性与安全性，ADL评分的改善表明，多奈哌齐可以改善AD患者的日常生活能力，因而可以大大减轻患者的家庭负担和护理费用，必将得到临床广泛应用。

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