ALS遗传学研究进展及修饰基因的作用
瑞典学者Andersen等回顾了ALS遗传学研究进展及修饰基因的作用。目前有SOD1、Alsin、动力蛋白激活蛋白(Dynactin)、SETX 及VAPB等5个基因和8个可能的遗传位点被确定。在一些散发病例中,研究者还发现NFH、EAAT2、NAIP、血管生成因子(angiogenin)、外周蛋白(peripherin)、HFE、PON1、PON2 和SPG4 等基因存在突变,但有待进一步证实。
自1993年确定SOD1突变可引起ALS以来,研究者已发现139个突变类型、5种遗传方式(高外显率常染色体显性遗传、低外显率常染色体显性遗传、隐性遗传、杂合复合子突变和新突变)。D90A突变在欧洲最常见,多数病例呈隐性遗传,进展缓慢。而A4V突变在美国最常见。约12%~23%的家族性ALS(FALS)和2%~7%的散发性ALS(SALS)患者有SOD1基因突变。在SALS患者,某些SOD1基因突变(如I113T、G93S和D76Y)携带者的外显率低。
目前许多研究正在进行,如采取RNA干扰或反义寡核苷酸等新技术使突变SOD1基因失活,阻止具有细胞毒性的SOD1突变蛋白的合成,以期治疗ALS。症状前遗传学检测仅限于具有明确SOD1基因突变的患者的一级成人亲属。
寻找ALS的遗传学标记
荷兰Van Es等采用全基因组关联研究分阶段在荷兰、瑞典、比利时及美国等患者中发现DPP6及ITPR2两个单核苷酸多态位点与散发ALS易感性有关。DPP6为神经元跨膜钾通道A型的成分之一,其功能有待进一步研究。ITPR2参与谷氨酸介导的神经传递,是细胞内钙浓度主要的调节因子之一,在细胞凋亡中起重要作用。
英国Tripathi 应用同样方法对比来自英国、美国及比利时的782 例患者和701名对照单核苷酸多态位点的分布。在英国患者中检测了2336个微卫星标记,第一阶段发现12个热点,位于ELP3(RNA多聚酶复合体II的成分之一)基因10号内含子上D8S1820标记多态位点的变异可降低患ALS的风险。
寻找诊断ALS的生物学标记
为了寻找诊断ALS的生物学标记,各国学者利用蛋白组学方法从患者血清、肌肉、脑脊液和尿液中寻找特异性化学物质。
哈佛大学Cudkowicz用高效液相色谱-串联质谱联用法纵向观察了患者发病后血清中代谢产物的变化,发现与患者神经功能及通气功能密切相关的代谢物有肌酐、4-胍丁酸及尚未命名的化合物X-1988和X-3073。
匹兹堡大学Ryberg通过高效液相色谱-串联质谱联用法鉴别出特异蛋白包括嗜铬粒蛋白B、SPARC样蛋白1、脑酸溶性蛋白1(BASP1)、血浆铜蓝蛋白、丛生蛋白、血管紧张素原、补体C1和2个胰岛素样生长因子结合蛋白在ALS患者脑脊液中具有特殊改变。
米兰大学Gelfi观察患者肌肉中有8个蛋白变化,发现随病程变化的均为线粒体内蛋白。
哥伦比亚大学Mitsumoto研究了散发ALS患者尿液氧化应激及相关的生物标记。发现尿液中IsoP(15-F2t-异前列烷)和8-oxodG 浓度明显高于正常对照。