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力益临专题 >> 氢溴酸加兰他敏贴剂体外释药性和经皮渗透性能研究

氢溴酸加兰他敏贴剂体外释药性和经皮渗透性能研究

来源： 百济新特药房网 发布时间：2011-12-14 10:49:15
    氢溴酸加兰他敏最初适用于逆转神经肌肉阻滞、小儿麻痹后遗症及重症肌无力的治疗，后被开发成为轻中度AD治疗药物，目前杨森公的产品力益临已经在全球40多个国家上市。作为一种治疗轻中度AD的新型药物，氢溴酸加兰他敏具有针对胆碱能系统的双重作用机制，既调节烟碱受体又抑制乙酰胆碱酯酶。

    本文研究的对象为氢溴酸加兰他敏贴剂，该贴剂采用亲水性高分子材料为基质，战胜了亲脂性高分子材料作为压敏胶贮库层需采用低极性有机溶剂的缺陷，有利于呵护和人员健康。体外药物释放和经皮渗入机能研究是经皮给药制剂药学机能研究的主要内容，是以本文对该贴剂的体外药物释放和经皮渗入机能进行了研究。

　　 1 材料与体例

　　1.1 仪器

　　CP225D型十万分之一 电子 天平(德国Sartorius公司);CP324S型万分之一电子天平(德国Sartorius公司);HP8453型紫外可见分光光度计(美国惠普公司);Agilent 1100高效液相色谱仪四元梯度泵(G1311A)，在线脱气机(G1322A)，自动进样器(G1313A)，柱温箱(G1316A)， DAD检测器(G1315A)，化学工作站(Rev. A.09.01)，(美国Agilent公司);TK20A型透皮扩散试验仪(上海锴凯科技商业有限公司);pHS3C型酸度计(上海伟业仪器厂)。

　　1.2 试药

　　氢溴酸加兰他敏对照品宜昌市夜明珠自然植物制品有限公司，纯度99.25%，批号20040901;甲醇、乙腈:色谱纯，德国，Merck;其他试剂均为剖析纯，购自国内供给商;氢溴酸加兰他敏贴剂:廉价，药物含量为1.7 mg·cm-2;该贴剂由背衬层、药库层、压敏胶层和防粘层组成，其中药库层由氢溴酸加兰他敏、水溶性高分子材料基质和增塑剂组成，压敏胶层由氢溴酸加兰他敏、压敏胶和透皮促渗剂组成。

　　1.3 离体皮肤制备

　　将家猪(3月龄，体质量约35 kg，购于广州市太和家禽批发市场)背部区域的毛剔失踪，剥离皮肤，去除皮下脂肪、组织和毛细血管。将措置好的皮肤剪成直径为2.4 cm的圆形小块并夹于铝箔中，放入-20 ℃的冰箱中备用。尝试前将皮肤掏出，于心理盐水中解冻，用滤纸吸干后当即使用。

　　1.4 药物释放试验

　　将贴剂剪成圆形，揭去呵护层，把贴坚贞定在改良Franz扩散池(容积为7 mL，有用接触面积为3.14 cm2)上、下两室之间，释放面手下。接管室中以蒸馏水为接管液，接管液与贴剂慎密亲密接触。扩散池置于恒温水浴轮回箱中连结32 ℃，接管室中置磁力搅拌子，以250 r/min转速不竭搅拌。在0.5、1、2、4、6、8、10、12、14、24、36 h从接管室取样2 mL，取样后填补相等体积相等温度的空白释放介质。测定样品溶液浓度并按公式(1) 计较 累积释放量(Qn,μg·cm-2)。以累积释放量Qn对时刻(t，h)和时刻的平方根(t1/2，h1/2)分袂进行零级拟合和Higuchi拟合，拟合方程的斜率为释放速度J(零级拟应时单元为μg·cm-2·h-1;Higuchi拟应时单元为μg·cm-2·h-1/2)。

　　Qn=CnV+∑n-1i=1CiVsS(1)

　　式中Cn为第n个时刻点的被测液质量浓度(μg/mL)，Ci为第i个时刻点的被测液质量浓度(μg/mL)，Vs为取样体积(mL)，V为溶出介质体积(mL)，S为有用接触面积(cm2)。

　　1.5 经皮渗入试验

　　将皮肤置于改良Franz扩散池(容积为7 mL，有用接触面积为3.14 cm2)杯口上，角质层向上。揭去贴剂防粘呵护层后将黏性面粘贴于皮肤角质层上，盖上供药池。接管池中以体积分数30%乙醇为接管液，接管液与皮肤真皮层慎密亲密接触。扩散池置于恒温水浴轮回箱中连结32 ℃，接管池中置磁力搅拌子，以250 r/min转速不竭搅拌。在4、6、8、10、12、14、24、36 h从接管池取样1 mL，取样后填补相等体积相等温度的空白释放介质。测定透皮接管液浓度并按公式(1)计较累积渗入量(Qn, μg·cm-2)。以累积渗入量Qn对时刻(t，h)进行线性回归，所得直线斜率为透皮速度J (μg·cm-2·h-1)，所得直线在时刻轴上的截距为透皮时滞tlag(h)。

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　　1.6 样品溶液浓度测定

　　药物释放试验中样品溶液浓度的测定采用一阶导数光谱法以286 nm处波峰和294 nm处波谷间的振幅为指标，用尺度曲线法进行定量。经皮渗入试验中样品溶液浓度的测定采用高效液相色谱法以峰面积为指标用外标法进行定量;其中色谱前提为色谱柱为Alltima Phenyl (250 mm×4.6 mm,5 μm)，流动相为乙腈磷酸盐缓冲液(20 mmol/L磷酸二氢钾水溶液1 000 mL加三乙胺1.4 mL，用磷酸调pH至3.3)(体积比8∶92)，流速为0.65 mL/min，柱温为30 ℃，检测波长为210 nm，进样量为20 μL。

　　 2 结不美观与谈判

　　2.1 样品溶液浓度测定

　　采用一阶导数光谱法测定药物释放试验中样品溶液浓度的体例简单、快捷和切确;氢溴酸加兰他敏浓度在13～130 μg·mL-1规模内线性精采(r=0.999 9，n=6);体例平均收受接管率为97.23%，RSD为1.12%。经皮渗入试验中样品溶液浓度低(达到 ng·mL-1级)而且样品含有无法消弭干扰领受的杂质，是以采用高效液相色谱法测定(1);结不美观剖明该体例氢溴酸加兰他敏进样量在4.524 ～ 904.8 ng规模内与峰面积线性关系精采(Y=0.11X，r2=1.000，n=10)，氢溴酸加兰他敏在48 h内不变性好(RSD=0.72%，n=5)，体例一再性好(RSD=0.72%，n=5)，慎密度高(RSD=0.72%，n=5)。

　　2.2 药物释放机能

　　释放度是权衡经皮给药系统药物释放能力的首要参数。在经皮给药系统中，药物首先从贮库中释放出来，达到皮肤概况，进而经皮渗入进入体内阐严重染。本文采用扩散池法对氢溴酸加兰他敏透皮贴剂邓晔着度进行了测定，结不美观剖明该贴剂(药物含量为1.7 mg·cm-2)24 h的累积释放量均跨越95%;释放曲线(图2)显示药物在初始阶段快速释放，而在后阶段释放速度削减但相对不变;拟合结不美观(表1)剖明，氢溴酸加兰他敏贴剂邓晔着曲线合适Higuchi方程，即药物邓晔着量与时刻的平方根呈线性关系，释放速度为(461.9±41.9) μg·cm-2·h-1/2(n=4)。

　　2.3 经皮渗入机能

　　体外经皮渗入特征是评价经皮给药系统的主要指标之一。本文采用扩散池法对氢溴酸加兰他敏透皮贴剂经离体猪皮的渗入机能进行考绩，结不美观剖明该贴剂(药物含量为1.7 mg·cm-2)24 h累积渗入量为(20.904±3.050) μg·cm-2(图3)，拟合结不美观(表2)剖明渗入曲线合适零级动力学方程，其透皮速度为(1.270±0.229) μg·cm-2·h-1，透皮时滞为(6.4±0.7) h(n=6)。

　　2.4 分歧透皮贴剂经皮渗入机能斗劲

　　本研究制备的氢溴酸加兰他敏贴剂具有精采的药物释放机能和必然水平的经皮渗入机能，但经皮(猪皮)渗入机能欠佳，24 h累积渗入量仅为21 μg·cm-2，透皮速度仅为1.3 μg·cm-2·h-1，且透皮时滞较长为6 h。为斗劲分歧透皮贴剂经皮渗入机能，笔者曾以加兰他敏游离碱和烟碱为药物以不异配方分袂制得透皮贴剂并进行经离体猪皮渗入尝试，结不美观剖明(表3)加兰他敏游离碱的渗入速度和24 h累积渗入量约为其盐的1.7倍;加兰他敏游离碱比其盐有更好的渗入特征但渗入机能仍然欠安，其渗入速度和24 h累积渗入量仅为烟碱的6%，透皮时滞延迟3.5 h。表2 氢溴酸加兰他敏贴剂的渗入速度和透皮时滞表3 分歧透皮贴剂药物经由过程猪皮的渗入机能

　　2.5 经皮渗入试验中皮肤的选择

　　在经皮渗入试验中，一捌揭捉用恰当的动物皮肤模子进行透皮研究，如大鼠、小鼠、家兔、蛇、猪、裸鼠等。裸鼠其皮肤无毛，能避免脱毛时对角质层的损伤，其皮肤结构也与人相似，为较理想的选择，但其价钱昂贵。大鼠、小鼠和家兔皮肤常用作尝试材料，但制备离体皮肤时需脱毛，化学脱毛与电动剃刀脱毛效不美观均不理想。猪皮的渗入性和人皮的渗入性接近，脱毛较轻易，且后续该贴剂药效学研究(另军备道)采用猪为试验动物，故本尝试采用猪皮作为皮肤模子。值得注重的是，皮肤的选择和措制揭捉重影响透皮尝试的一再性，因为统一动物，背部和腹部皮肤的渗入性分歧;统一部位，措置体例或措置水平纷歧其渗入性也分歧。本试验采用猪背部皮肤，但措置时发现除去其皮下脂肪后其表皮厚度纷歧。经皮渗入试验结不美观剖明一再性较差，故猪皮作为尝试模子还需稳重考虑。

　　2.6 Franz扩散池法的切确度和慎密度

　　本文进行体外药物释放和经皮渗入机能研究时均采用Franz扩散池装配。笔者曾以氢溴酸加兰他敏溶液为研究对象，不使用尝试皮肤，对普遍使用的Franz扩散池法进行切确度和慎密度考绩。结不美观剖明跟着抽样次数增多，体例的切确度和慎密度下降。为提高该体例的切确度和慎密度，可削减抽样次数，削减抽样溶液体积和增添扩散池容积。

　　 3 结 论

　　本研究采用Franz扩散池装配和一阶导数光谱法考绩氢溴酸加兰他敏透皮贴剂的药物释放机能以及采用Franz扩散池装配和高效液相色谱测定体例考绩氢溴酸加兰他敏贴剂经离体猪皮的渗入机能，结不美观剖明该贴剂(1.7 mg·cm-2)24 h累积释放量跨越95%，贴剂24 h累积渗入量为21 μg·cm-2，透皮速度为1.3 μg·cm-2·h-1，透皮时滞为6 h。是以，本研究制备的氢溴酸加兰他敏贴剂具有精采的药物释放机能和必然水平的体外经皮渗入机能。

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