Ent可以作为一线治疗药物左旋多巴/苄丝肼或左旋多巴/卡比多巴的辅助用药,用于治疗以上药物不能控制的PD的“剂末恶化”(疗效逐渐减退现象)。
Poewe等报道的平行随机、双盲研究中,对 301例已有症状波动的PD患者应用Ent(200 mg)或安慰剂,伴左旋多巴治疗24周,在停用Ent 2周后进行随访。记录其“开”与“关”的时间,用统一的
帕金森病评分表(Unified Parkinson's Disease Rating Scale, UPDRS)分析结果。发现Ent组患者比安慰剂组在生活日记和UPDRS运动的评分方面有显著改善(P<0.05),症状波动患者的“开”期增加(1.7 h),而“关”期减少(1.5 h),Ent组比安慰剂的改善更显著(P<0.05),Ent组左旋多巴剂量可减少54 mg·d-1,安慰剂组左旋多巴的用量却增加了27 mg·d-1(P< 0.05)。在Ent停药后失去上述作用。在使用控释和标准的左旋多巴患者之间进行比较时,出现了运动障碍(Ent组34%,安慰剂组26%)并伴恶心(分别为10%和5%),大多在治疗开始后立即出现,通常可通过减少左旋多巴剂量来控制症状的产生。在主要症状、心电图(ECG)或实验室检查结果方面没有差别,认为Ent是左旋多巴的一个有效而安全的扩展剂和增强剂,对PD患者可增强左旋多巴的疗效。
Reichmann等报道的随机、双盲、安慰剂对照的W期临床研究中,270例PD患者随机接受Ent 200 mg或安慰剂,qd,与患者既往服用的每一剂量的左旋多巴/DDCI同时服用。采用UPDRS各部分评分相对于基线的变化及日常生活功能量表(Ac- tivities of daily living ADL)的得分对患者进行评估。结果在ADL得分方面Ent组与安慰剂组相比有明显的改善,在第5周和第13周研究数据分别为-2.3 和-0.7(P=0.0001),两组间有统计学差异,UPDRS 评分在Ent组
和安慰剂组分别为-5.0和-2.9(P= 0.03)。Ent组在长期治疗中也显示出了较好的耐受性和安全性。
Rinne等进行了一项对已服多巴胺脱羧酶抑制剂的患者联合服用左旋多巴和Ent的临床研究。对376例PD患者进行双盲、平行、安慰剂对照的多中心试验。试验组服用Ent 200 mg、对照组服用安慰剂和左旋多巴/卡比多巴。研究中可同时服用其他抗帕金森病药物(金刚烷胺、抗胆碱能药、
司来吉兰、多巴胺激动剂),疗程24周或26周。研究排除标准包括非典型或2型帕金森病、
老年痴呆症、精神失常或严重系统性疾病。患者清醒状态下每隔30 min记录家庭日记中“开”期所占的百分数作为主要观察指标。在随访中研究者依据UPDRS和全球评价法对患者进行评估。同时检查心电图、尿液、肝功能、血生化。与对照组相比,Ent组的“开”期时间每天增加了大约1 h(P=0.003)。在原来“开”期时间较短的患者中这种变化更显著。另外,晚间“开”期时间的增加比白天多。24周后,Ent组与对照组相比,总UPDRS分数平均增加3.5分(增加约 10%),而平均总剂量为100 mg·d-1(减少了12%)。
Onofrj等报道在一大样本、多中心的开放试验中,899例“剂末恶化”的PD患者根据正在服用的左旋多巴的每日剂量被分为3组,再加服Ent 200 mg·d-1,治疗4周后初期的疗效用研究者总体评估变化量表进行评分,患者的生命质量用PD患者调查问卷表(Parkinson's Disease Questionnaire 8,PDQ-8)进行评估。结果表明76.5%患者“剂末恶化”有较明显的改善,PDQ-8的评分自基线降低了1.8。这个研究证实和扩展了Ent早期的研究结果,即用Ent 和传统的左旋多巴/DDCI联用,能够显著改善PD 患者的剂末症状,提高生活质量,并且在目前的左旋多巴/DDCI的用量基础上不需要再增加服用的次数。
张振馨等报道由中国5家大型医院联合进行 209例为期12周的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床研究,评价Ent作为左旋多巴的辅助药物治疗PD患者“剂末恶化”的疗效和安全性。根据患者日记记录的“开”和“关”期时间、UPDRS各部分评分、研究者总体评估变化量表和左旋多巴每日剂量来评定疗效。结果显示,Ent治疗12周时意向性治疗人群“开”期时间自基线的(7.4±1.8)h·d-1延长到9.1 12.5)h·d-1;“关”期时间自基线的(6.8± 2.2)h·d-1缩短至(5.2±2.8)h·d-1;UPDRS-Ⅲ平均得分自基线的(36.7±11.3)减少至(30.0± 14.4);左旋多巴剂量自基线的(589.2 ±264.3) mg·d-1减少至4周的(561.5±248.1)mg·d-1;总体评估变化量表检查显示69.9%的医生主观感觉到病情好转。与安慰剂组相比差异均有统计学意义。治疗后病情“剂末恶化”总体变化评估,Ent组主观感觉治疗有效的百分比高于安慰剂组2倍以上,差异有统计学意义。此外,与基线相比,治疗第4周时Ent组左旋多巴平均用量减少27.7 mg·d-1,合并使用其他抗PD药物的人数减少。