(中华医学会感染病分会委员、湖南省医学会传染病与寄生虫病学专科委员会主任委员 中南大学湘雅医院感染病科(410008) 谭德明)
丙型肝炎是一种主要经血液传播的慢性进展性肝脏疾病。丙型肝炎病毒感染后约50%~85%可转化为慢性感染。HCV慢性感染可导致肝脏慢性炎症坏死及纤维化,部分患者可发展为
肝硬化甚至肝细胞癌。HCV感染后的疾病进展与HCV的病毒复制活跃有密切的关系,经有效的抗病毒治疗后能控制病毒的复制和肝脏的炎症活动,并阻断疾病的发展,可减少急性丙型病毒肝炎向慢性丙型病毒性肝炎发展的概率,也可阻断慢性丙型病毒性肝炎转化为肝硬化和
肝癌的可能,提高生活质量,延长的寿命。慢性丙型肝炎抗病毒的治疗目标是清除体内丙型肝炎病毒。治疗后能获得持续病毒学应答(SVR)者,99%的患者可达到临床治愈的目标。因此,抗病毒治疗是治疗丙型病毒性肝炎的关键措施。只要没有干扰素使用的禁忌症,所有的丙型肝炎患者均应进行抗病毒治疗。近年来,慢性丙型肝炎抗病毒治疗有较大的进展,现从三个方面介绍如下:
一、从慢性丙型肝炎的标准抗病毒治疗(Standard of care,SOC)到应答指导的治疗(Response guided therapy,RGT)
标准抗病毒治疗是指根据HCV基因型制定的抗病毒治疗方案,主要内容包括:①Ⅰ/Ⅳ基因型患者联合使用PEG-IFN利巴韦林(根据体重计算利巴韦林用量),治疗48周。②Ⅱ/Ⅲ基因型患者联合使用PEG-IFN利巴韦林量,治疗24周。根据标准治疗Ⅰ/Ⅳ基因型患者可获得40%~54%的SVR,Ⅱ/Ⅲ基因型患者可获得65%~82%的SVR。
在标准治疗基础上,根据治疗应答的时间调节治疗疗程能进一步提高SVR。①对于Ⅰ/Ⅳ基因型,低病毒载量的患者获得快速病毒学应答(rapid virologic response,RVR)后,可只接受24周抗病毒治疗;②对于其他Ⅰ/Ⅳ基因型患者获得RVR或完全早期病毒学应答(compiete early virologic response,cEVR)后,应接受48周治疗;③对于Ⅰ/Ⅳ基因型患者未能获得RVR或cEVR,但能获得迟缓性病毒学应答(delay virologic response,DVR)者,疗程应延长至72周;④对于Ⅱ/Ⅲ基因型,低病毒载量的患者获得RVR后,疗程可缩短到16周;⑤对于Ⅱ/Ⅲ基因型,为获得RVR,但能获得EVR或DVR,并且治疗24周时HCV-DNA阴转者,疗程应延长至48周或者72周。
二、白细胞介素28B(IL28B)基因多态性是预测HCV自发和抗病毒治疗后阴转的一个非常重要的因子
2009年GeD报告IL28B基因多态性与标准抗病毒治疗效果密切相关以来,受到了广泛的关注。已报道的IL28B基因的多个位点多位性与治疗效果有关,但关联最密切的主要有rs12979860和rs8099917,IL28B基因多态性与HCV。
消除的相关性发现,不尽较好的解释了不同人种之间抗病毒治疗效果的差异,也较好的解释了同一人种不同个体之间抗病毒治疗的差异。是今后作为慢性丙型肝炎患者抗病毒优化治疗的一个非常重要的决定因素。
三、直接抗病毒药物(direct-acting antivirals,DAA)研究进展和展望
DAA小分子抗病毒药物是近年来HCV新药研究的热点。抗病毒药物的靶点包括NS3/4蛋白酶抑制剂,NS5B核酸多聚酶抑制剂,NS5A抑制剂,亲环素抑制剂(cyclophilin inbibitors),HCV受体抗结剂,水飞蓟宾衍生物,thiazolides等。在这些药物分子中以NS3/4蛋白酶抑制剂,NS5B核酸多聚酶抑制剂研究最多,有两个NS3/4蛋白酶抑制剂,Telaprevir和Boceprevir已完成3期临床研究,并于今年5月份获得美国FDA的批准。由于这类药物的不良反应,易诱导耐药,以及HCV基因型的特异性等缺点,目前还不能单独使用。批准上市的两种药物也是基于与SOC联合的三联治疗,提高初治患者,治疗应答不佳患者的SVR。但有研究表明不同作用靶点的药物联合治疗可以提高抗病毒治疗效果,减少耐药的发生。因此,非常期待DAA药物多品种的开发应用,为今后不依赖干扰素的DAA联合应用造福于慢性丙型肝炎病人。