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乙肝治疗研究进展
乙型肝炎诊治视角
来源: 健康报 作者:成军 浏览:
发布时间:2009/10/23 10:31:00
一直以来,医学界对乙型肝炎的研究与认识从没有停下过脚步。随着各项研究的深入进行,临床医生如果能从病毒、免疫与疾病三个角度看待乙型肝炎,对提高该病的诊治水平将大有裨益。
不要忽视病毒准种的存在
乙型肝
炎病毒表面抗原基因序列存在差别,抗原和抗体之间发生免疫反应并存在差别,根据这些差别分成一系列“血清型”。最近,日本一教授提出“基因型”的差别,共有8种。上述两个概念都是反映不同患者之间存在差别,临床也很重视患者之间病情的差异,即不同患者乙
肝病
毒存在差别。但是对同一位患者体内病毒究竟是什么样关注不够——这就是“准种”的
差别。
乙
型肝炎病毒在长期复制过程中,由于逆转录过程其多聚酶缺乏严格的校正机制,从而产生自发点突变,造成子代病毒基因序列之间的微小差别,因而血清中的乙型肝炎病毒基因序列是不同的。这种差别一般小于全长基因组的5%
。
有微小
基因序列差别,但序列十分相近的乙型肝炎病毒组成病毒群,这一病毒群时刻处于动态变化之中。乙型肝炎病毒的这种存在状态称为准种(quasispecies)。
病
毒准种有4个要素:1.存在差别。2.基因序列十分相近。3.每个病毒就是一个种群。4.不同基因序列组成不均一的病毒群,有的病毒准种数目多,所占比例大,为优势种群,有的为劣势种群,这种状态不是一成不变的,总是处于动态变化中
。
准种实质是进化的一种生存优势,病毒最大限度地“制造”自己的大量变异序列,这些序列中可能包括了潜在有用的变异体,对抗病毒药物有抵抗能力。准种能逃避CTL攻击和诱导免疫耐受,当环境改变后病毒可以快速作出反应,从而保证其在宿主体内的生存。病毒准种的复杂度越大,治疗难度就可能越大。
国外曾
做过干扰素治疗发生HBeAg血清转换期间HBV准种变化的研究。通过对3386个序列进行分析发现,与未发生血清转换者相比,HBeAg血清转换者的转换前病毒序列多样性高2.4倍(P=0.0183);前-C/C区基因置换速率高10倍(P< 0.0001)。
发生HBeAg血清
转换后,病毒多样性显著升高 (P<0.0001),提示:HBeAg血清转换前准种多样性的增高可能与打破免疫耐受有关。我国上海学者通过
拉米夫定
治疗早期HBV观察RT区准种的变化,结果发现,治疗4周时应答者的准种复杂性和多样性明显低于无应答者(P < 0.01)。准种复杂度、多样性高的患者,治疗效果不好,长期治疗易出现病毒学反跳。
免疫控制乙型肝炎病毒感染
乙型肝
炎病毒感染与免疫密切相关,感染时机不同,结局完全不同。如新生儿免疫功能不健全,转变为
慢性乙型肝炎
的危险性为90%;婴儿或小于5岁的儿童转变成慢性的危险为25%~30%;免疫健全的成人危险性<10%。HBV感染后恢复的病人(抗-HBc+,HBsAg-,抗-HBs-/+),免疫抑制治疗后,HBV可
再激活。
促进
HBV再激活的药物有:肾上腺皮质激素及其他免疫抑制剂,化疗药,针对免疫功能的免疫靶向治疗。因此需要向
肿瘤
科、血液科和免疫治疗科的医生强调,对于HBsAg阳性患者,治疗前要用上抗病毒药物。国外一项研究表明,8位乙肝表面抗原阳性的患者接受骨髓移植,6个月后停用免疫抑制剂,1.7~13.3月后,患者出现肝
炎发作。
恢复特
异性细胞免疫反应是持久控制HBV的关键。国外曾做过临床动态观察,当HBV特异性CD8T细胞应答弱于病毒感染时,病人处于免疫耐受期;HBV特异性CD8T细胞应答与病毒感染相当时,病人处于免疫清除期;HBV特异性CD8T细胞应答强于病毒感染时,处于非复制期(血清转换),此时
为持久应答。
充分认识乙肝的难治性
“乙型肝炎是一个难治性疾病”,医生应该充分认识到这一点。
患者往往对乙肝治疗的长期性、复杂性认识不够,医生需要加强对患者的教育。另外,医生不能过分看重那些生化、免疫、组织学等实验室指标。如某患者几年前患有慢性乙肝,后转氨酶正常。最近,该患者转氨酶仍然正常,但出现轻度
肝硬化
倾向,医生陷入治还是不治的矛盾中。实际上,指标是动态且阶段性的,减缓患者的病情进展才是最重要的目标。美国、中国、亚太等乙型肝炎治疗指南在提到治疗目标时是一致的,即减少肝硬化、
肝癌
、肝脏失代偿的发生,让患者活得更长、更好。
核苷类药
物治疗可以延缓肝硬化患者的疾病进展,降低肝癌的发生,中国指南对核苷(酸)类似物长期治疗疗程有如下建议:进行化学、血清学标志、HBV DNA等监测,前3个月每月查,此后每3个月查。基本疗程为1年,然后进行评价,如达到完全应答进入巩固阶段。巩固阶段分两类情况,HBeAg阳性者至少治疗12个月,即共需要24个月;HBeAg阴性者,至少要18个月,即要使HBeAg转阴,疗程至少需要30个月
。
临
床治疗的最高目标是HBsAg血清转换,但HBsAg消失/血清学转换并不意味着完全治愈,HBsAg在肝组织消失也不意味着病毒完全消除。香港的一项调查发现,即使HBsAg转阴,仍有1/3的患者血清里有病
毒存在。
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