上海交通大学附属第一人民医院脂肪肝诊治中心 范建高
说起脂肪肝,人们首先想到酒精依赖和酒精中毒,因酒精性
肝病(ALD)至今仍为欧美等发达国家肝病残疾和死亡的首要病因。然而,当前日益流行的脂肪肝主要为非酒精性脂肪性肝病(NAFLD),肥胖与脂肪肝的关系比过量饮酒更为重要。随着肥胖和2型
糖尿病(DM)的高发及低龄化,NAFLD现已成为富裕地区第一大肝病,并有望在数十年后跃居
肝硬化的首要病因。也许NAFLD本身的肝病负担并不严重,但其对病毒性肝炎、ALD以及代谢综合征和动脉粥样硬化进展的影响不容忽视。只有全面评估NAFLD对健康的影响,才能采取有效措施最大程度地减轻NAFLD的危害。
1、脂肪肝距离肝硬化究竟有多远?
NAFLD是由胰岛素抵抗(IR)和遗传易感性所致的以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为特征的独立性疾病,肥胖及其相关代谢紊乱为其重要病因。Anderson等荟萃分析1515例病态肥胖患者肝组织学改变,其中80%有肝脂肪变,5%~63%有炎症,29%有肝纤维化,3%肝硬化。Matteoni等发现,59例单纯性非酒精性脂肪肝(NAFL)患者 10年内仅3%发生肝硬化,而73例非酒精性脂肪性肝炎(NASH)5年、10年肝硬化概率分别为15%和25%。年龄≥45岁、体重指数(BMI)≥28 kg/m2、 高甘油三酯(TG)血症、DM、
高血压病、胰岛素抵抗指数>5,以及ALT>2ULN和AST/ALT比值>1等指标为NASH并进展性肝纤维化的危险因素。Fassio等对106例NAFLD动态肝活检显示,NASH患者肝病进展速率为0.059纤维化单位/年,约为慢性
丙型肝炎的一半(0.12单位/年),但重度NASH患者为0.28肝纤维化单位/年。
尽管10年内可能有15%~25%的NASH并发肝硬化,其中30%~40%最终死于肝细胞癌(HCC)、肝功能衰竭和移植肝复发。然而NAFL发生NASH的概率可能仅有10%~20%。美国每年因NASH相关肝病需
肝移植者仅占全部NASH病例的0.002%。Dam-Larsen等前瞻性研究417例肝活检证实的单纯性脂肪肝,其中非酒精性170例,酒精性247例,分别随访19.9年和12.8年。结果前者仅1例(0.6%)而后者有54例(22%)发生肝硬化。提示NAFL发生肝硬化的进程慢且概率低。
2、脂肪肝对其他肝病进展有无影响?
当NAFLD相关的代谢紊乱与其他已知肝病病因并存时,对其肝病性质的判断难度很大。后者包括适量饮酒(男性30~60g/d,女性20~40g/d)、丙型肝炎、服用肝毒药物(甲氨喋呤、他莫昔芬、钙离子通道阻断剂、高活性抗逆转录病毒治疗),此时肝组织学损伤多数是混合病因共同作用所致。当NAFLD与其他肝病并存时,肥胖、DM及其相关肝脂肪变不但对ALD、
自身免疫性肝炎、慢性丙型和
乙型肝炎患者肝脏损伤和纤维化有促进作用,而且影响干扰素的抗病毒效果;并且,肥胖和DM为酒精性肝硬化和HCC的独立危险因素,而减肥可减轻丙型肝炎患者肝组织学病变。此外,脂肪变的肝脏对缺血/缺氧、药物与肝毒物质以及内毒素的敏感性下降,中重度脂肪肝作为供肝用于移植极易发生原发性移植肝无功能。为此,代谢紊乱和肝脂肪变既可导致NASH也可间接通过促进其他肝病的进展,增加肝病残疾和死亡的发生。
Younossi等研究显示,与88例无DM的患者相比,44例合并DM的NAFLD患者肝硬化(25%vs 10.2%)和肝病相关死亡(18.2%vs 2.3%)显著增加。Marchesini等发现,内分泌病区收治的DM和心血管疾病患者,肝活检脂肪性肝炎和纤维化检出率并不低于肝病病区,提示DM患者的肝病可能被心脑血管事件隐盖。老年DM患者尸检肝硬化检出率高达10%,病因主要为NAFLD、ALD和病毒性肝炎。
3、脂肪肝对代谢综合征和动脉粥样硬化有无不良影响?
NAFLD与IR和代谢综合征关系密切,NAFLD本身便是一种IR状态,IR不仅见于具有其它代谢紊乱的患者,亦见于体重和血糖正常的NAFLD个体。NAFLD患者代谢综合征的患病率高于普通人群,合并代谢综合征的NAFLD患者NASH的患病率高且程度严重。一方面,IR作为原发病因参与NAFLD的发生和发展;另一方面,营养过剩者脂肪变的肝脏、肝成脂性改变以及肝细胞损伤,通过诱发和(或)加剧全身IR、内皮功能障碍、炎症反应、高凝低纤溶状态等途径,促进代谢综合征及其相关病变的发生。NAFLD特别是NASH可能为全身低度炎症反应的大本营,NAFLD与危险因素聚集、动脉粥样硬化、冠心病的相关性显著高于以BMI和腰围为判断指标的肥胖。
Friis-Liby等对102例NAFLD进行研究,其中男性62例,中位年龄46岁,平均随访2.8±1.2年。结果随访中平均BMI虽无明显变化,但18例新发DM或空腹血糖增高,22例新发高血压,而初诊时仅有2例空腹血糖增高、9例高血压。随访中发现19例有高胰岛素血症,65例有血脂异常。19例再次肝活检,89%为NASH,然而无1例并发肝硬化。提示NAFLD患者容易出现代谢障碍,而其肝病症象并不严重。Hamaguchi等对450例NAFLD及性别年龄相配的1394例对照随访4年,结果脂肪肝组危险因素聚集、冠心病及血管事件发生率均显著高于始终无脂肪肝组。
4、影响脂肪肝患者预后的主要因素是什么?
Dam-Larsen等发现,与酒精性脂肪肝不同,NAFL患者肝脂变程度与其远期预后无关。然而NAFLD患者远期死亡率显著高于同期年龄和性别配对的普通成人。Matteoni等对132例NAFLD随访8.3±5.4年,共有48例(36%)死亡,其中恶性
肿瘤11例、肝硬化9例、冠心病9例、其他心脏病2例、感染及DM相关死亡各3例,急性肺栓塞、外周血管疾病、血管炎各1例。尽管NAFL组与NASH组总体死亡率无显著差异,但肝病相关死亡主要见于重度NASH组。Adams等对420例社区确诊的NAFLD随访7.6±4年(0.1~23.5年),累计3192人年,其中男性231例,确诊时平均年龄49岁。结果显示,肝硬化21例(8例在入选时确诊),随访中13例出现肝病相关并发症,1例接受肝移植;91例并发T2DM,96例并发血脂异常,94例出现高血压;53例(12.6%)死亡,其中恶性肿瘤15例(结肠5例、胰腺3例、乳房2例、其他5例),缺血性心脏病13例,肝病7例(肝衰竭4例、静脉曲张出血2例、HCC1例),感染6例,阻塞性肺病2例,充血性心力衰竭2例,肺栓塞、脑血管事件、主动脉夹层血肿各1例。如果将入选时已有肝硬化者剔除,剩余患者只有2例死于肝病。整组病例死亡率随着空腹血糖增高和DM的出现而增加。Sasaki等对1939例DM平均随访9年发现,血管事件为最常见死因,心脏病占19%,
脑血管病16%,肾病13%,而肝病仅占6%。
总之,与ALD相比,NAFLD肝病进展慢、肝硬化发生率低。在当前NAFLD合并ALD和病毒性肝炎的比率较低的情况下,对于广大NAFLD(特别是NAFL)患者而言,肝病残疾和死亡可能并不重要。然而,NAFLD患者的疾病负担和远期预后并不乐观,因其可通过加剧代谢紊乱促进DM和动脉硬化的发生,导致代谢综合征相关肿瘤和心脏及血管事件高发。因此,无论是从肝病还是从DM和动脉硬化的角度,均应高度重视NAFLD的防治,NAFLD理应成为当代医学领域的新挑战。