陆伦根
胆汁淤积导致肝损害或者肝脏和胆管等损害的情形,临床上并未引起足够的重视,对胆汁淤积认识也不完整,治疗和处理的手段和方法也不够多,并有不少误区。近年来有关胆汁淤积性肝病基础和临床研究方面有不少进展,现对其作一评述。
一、对胆汁分泌和排泄机制的新认识
胆汁的形成、分泌和排泄机制非常复杂,大多研究结果还是基于动物实验,目前有许多方面尚未阐明。胆汁分泌并不是由于流体静压的作用,而是一个需要耗能的主动排泌过程。肝细胞和胆管细胞都具有摄取和分泌胆汁成分的功能,这主要依靠肝细胞和胆管细胞膜上某些蛋白质分子,如肝细胞膜上的牛磺胆酸共转运肽、多药耐药相关蛋白和胆汁酸盐转运体等及胆管细胞膜上的回肠钠依赖性胆汁酸盐转运体和囊性纤维化跨膜调控子(CFTR)等,此外,小肠和结肠以及肾脏也存在转运蛋白质参与胆汁的转运。现在已发现多种转运蛋白质分子,但对其确切的分子结构和转运机制了解尚不多,今后需要加强研究以阐明正常生理状况下胆汁酸盐转运体是如何调节的?这些转运蛋白质的缺陷和变异与胆汁淤积性肝损害的关系如何?对这些机制的了解和认识将有助于开发针对这些转运蛋白质分子的活性药物。
二、对胆管上皮细胞异质性和分泌调节的了解不断增加
在人肝中,肝内大胆管和小胆管的上皮细胞在结构和生理功能上存在异质性。小胆管上皮细胞和大胆管上皮细胞的细胞核和细胞质比例不同;小胆管上皮细胞通过钙离子依耐性通道分泌水和电解质,而大胆管上皮细胞通过环磷酸腺苷/蛋白激酶A/CFTR/Cl-/HCO3-交换体分泌胆汁;小胆管上皮细胞和大胆管上皮细胞对肝损伤因素或毒素有不同的反应,小胆管上皮细胞对有致癌性和肝毒性的化学物质有更高的耐受性。
胆管疾病由于累及不同的胆管上皮细胞而导致临床上不同的疾病类型,如原发性胆汁性肝硬化(PBC)和原发性硬化性胆管炎(PSC)等。最常见累及大胆管上皮细胞的疾病有PSC,其次是胆管闭锁和胆管癌等。而最常累及小叶胆管和间隔胆管上皮细胞的疾病有PBC,其他的为移植物抗宿主病、药物诱导的胆汁淤积、成人特发性胆管缺失、免疫缺陷、机会性感染或病毒性胆管炎等。为什么PBC只有小叶胆管和间隔胆管损伤而PSC见于大胆管损伤以及胆管上皮细胞异质性的机制目前还不十分清楚,因此,尚需进一步研究和探索。
有关胆管上皮细胞分泌的调节,目前知之并不多。Cl-跨上皮转运是胆管细胞进行分泌的原动力,顶膜的Cl-通道是分泌调节的关键部位。已知CFTR是一种环磷酸腺苷调节的Cl-通道,但对Cl-通道的分子机制知之不多。Cl-分泌反应和小囊泡转运有紧密的联系,但有关分离囊泡池的选择性补充或恢复机制、胞吐作用、内吞作用以及细胞区域之间的细胞机制尚不太明确。在各种损伤性胆道疾病中,胆管上皮细胞是一种重要的靶细胞,但目前还无有效的方法来增加胆汁的分泌和胆汁内重碳酸盐的含量。因此,开发对胆管细胞有选择性靶向的受体或通道的激动剂有非常广泛的应用前景,将来这些药物可用于治疗胆汁淤积性肝病、胆石症和囊性纤维化等。
三、加强胆汁酸代谢调节和肝损伤机制的研究
最近研究表明,胆汁酸不仅是协助脂溶性维生素和脂肪吸收、转运和分布的生理清洁剂,同时也是激活核受体、调节胆汁酸和胆固醇代谢的信号分子。另外,胆汁酸可以诱导激活细胞色素P450的3A (CYP3A)家族,此家族可以降低肝脏和肠道中胆汁酸、药物和外源性物质的毒性,同时胆汁酸还可诱导肝细胞的凋亡。胆汁酸能激活胆汁酸受体法尼醇X受体(FXR),FXR能调节胆汁酸合成、转运和胆固醇代谢的靶基因。羟胆固醇可从胆固醇和胆汁酸生物合成途径产生,是激活羟胆固醇受体——肝脏X受体(LXR)的有效配体,而LXR又能诱导胆固醇反向运输中相关基因的表达。FXR和LXR可以同样地调节胆汁酸合成和胆固醇稳态。核受体LXR和FXR作为胆汁酸和胆固醇代谢基因的调控子,通过调节胆汁酸合成、转运和吸收,为筛选降低胆固醇水平的治疗药物提供了可能,这些潜在药物也可能用于治疗肝脏疾病如胆汁淤积、胆石症和肝硬化等。但对细胞核受体在胆汁酸盐转运调节中如何发挥作用的了解尚不够,需要今后进一步加强研究。
胆汁酸的细胞毒性作用主要通过Fas和肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体 (TRAIL)-R2/DR5死亡受体发生,胆汁酸不增强肿瘤坏死因子α及其受体1的细胞毒性。死亡受体激活的凋亡信号会导致肝细胞内线粒体功能失调,凋亡的线粒体依赖途径通过Bcl-2家族蛋白质调节;凋亡的线粒体功能失调可同时伴有电子传递链和继发性氧应激损害。在胆汁淤积时,存留在肝细胞中的疏水性胆汁酸经线粒体引发了活性氧代谢产物的产生,生成脂质过氧化物并导致细胞失去活性。线粒体氧应激可能触发线粒体膜通透性转变,引起过多的线粒体细胞色素C释放而导致凋亡的发生。肝细胞可表达多种死亡受体,因此将某一死亡受体和配体作为靶点尚不能阻止肝脏的损伤。有报道在缺乏Fas的情况下,通过选择性地激活TRAIL-R2/DR5,胆汁酸可诱导死亡受体信号的激活,在死亡受体信号中参与共同途径的蛋白质是最好的治疗靶点。因此,对胆汁淤积性肝病的治疗,抑制死亡受体信号非常重要。有许多研究证实熊去氧胆酸可抑制线粒体的凋亡而有保护肝细胞和胆管上皮细胞的作用。如何选择最有效的分子靶向(如Caspase-8/10、Fas相关死亡域蛋白、Bid或蛋白激酶C),尚需要进一步的研究,以便找到有效和安全的治疗药物。
四、胆汁淤积的病理学评估
胆汁淤积的形态学特点有助于区别机械性胆管阻塞或其他原因引起的肝内胆汁淤积(如药物、手术性黄疸)。胆汁淤积容易发生在小叶中心区,在肝细胞和毛细胆管中常发现淤积的胆汁。如果胆汁淤积伴随肝门脉管变化,包括组织和细胞肿胀、小胆管增生和中性粒细胞浸润,则考虑诊断胆管阻塞。许多疾病会影响小叶内胆管的完整性,所以病理医师需常规检查肝内胆管以确认是否发生了胆管损伤和缺失。慢性胆汁淤积会引起肝组织的纤维化,最后发生胆汁性肝硬化,还会引起肝细胞的改变如肝细胞胆汁淤积、铜淤积和Mallory小体形成等,这些表现常提示胆汁淤积存在时间较长,易导致肝组织的损伤。胆汁淤积时肝实质细胞的变化常为非特异性改变,在阻塞性或非阻塞性胆汁淤积中均可见到。但肝内胆管的阻塞性变化是特异性的,可表现为肝内小胆管增生、胆管中胆汁浓缩、肝内胆管细胞水肿、中性粒细胞浸润和肝细胞胆汁淤积。
五、对胆汁淤积性肝病药物治疗的展望
在病因治疗的基础上针对胆汁淤积的治疗,可应用促进肝细胞和胆管上皮细胞胆汁排泄和转运、细胞保护及增加胆汁流的药物。选择相关的药物治疗需要遵循循证医学的原则,目前有较多循证医学证据的治疗药物主要有熊去氧胆酸和S-腺苷蛋氨酸。许多临床研究证实熊去氧胆酸治疗胆汁淤积性肝病(如PBC和PSC),可改善血清肝脏生物化学指标、延缓肝脏纤维化进程、延长移植前生存时间。用熊去氧胆酸治疗肝脏囊性纤维化、妊娠肝内胆汁淤积、肝移植所致的肝内胆汁淤积、进展性家族性肝内胆汁淤积,以及细菌和病毒感染、药物和胃肠外营养支持等多种原因所致胆汁淤积也有较好疗效。S-腺苷蛋氨酸治疗妊娠期肝内胆汁淤积、药物性胆汁淤积、PBC、PSC,以及病毒性肝炎、酒精性肝病和肝硬化等所致的胆汁淤积也有较好疗效。其他如激素、免疫抑制剂和中医药等有一定的疗效,但尚需积累更多的研究证据。
胆汁淤积性肝病的继发表现有瘙痒和疲劳等,用消胆胺、熊去氧胆酸和S-腺苷蛋氨酸可改善患者的瘙痒症状。也有报道用阿片拮抗剂(纳洛酮和纳美酚等)、抗抑郁药(舍曲林等)、光照射疗法和中医药等有效;其他药物中抗组胺药如苯海拉明和非那根、肝药酶诱导剂如利福平和苯巴比妥、5-羟色胺拮抗剂昂丹司琼等药物的疗效有限;小样本研究报道,用中枢神经兴奋药莫达非尼对胆汁淤积性肝病所致的疲劳有一定疗效,但这些尚缺乏足够的证据。未来的新药应当主要集中于核受体调节剂、胆汁酸转运体的活性药物以及特异性的分子靶向药物。对严重肝功能受损患者,药物治疗效果有限,需考虑尽早进行肝移植治疗。
(中华肝脏病杂志,2008年,第16卷第8期)