妊娠期肝内胆汁淤积(ICP)是妊娠期特有的并发症,常发生于妊娠中晚期。临床上以皮肤瘙痒及肝内胆汁淤积的血液学指标异常,以及二者在产后迅速消失或恢复正常为特征。主要危害是引起早产、羊水胎粪污染、产时胎儿窘迫、胎死宫内等,增加围产儿发病率及病死率。
一、流行病学特点
地域性:南美的智利妊娠期肝内胆汁淤积(ICP)发病率最高(6%~15%),南美的玻利维亚和北欧的瑞典、芬兰、波兰等国家ICP发病率也很高,而我国长江流域的上海、成都、重庆等地也是ICP高发区(6%~10%)。种族差异:以南美Araucanian印地安混血儿发病率最高。复发性:有ICP病史的妇女再次妊娠复发率高。家族倾向性:ICP患者的母亲或姐妹发病率也明显增加。季节性变化:冬季时血清硒水平最低,ICP发病率最高;夏季时反之。
二、病因
妊娠期肝内胆汁淤积(ICP)的病因及发病机制尚未明了,目前有以下4种学说:以雌、孕激素发病学为主的内分泌激素学说;免疫功能失常学说;硒缺乏学说;遗传和基因学说。国外学者提出ICP的亲代遗传符合孟德尔优势遗传规律,其中X连锁遗传不能排除。国内缺乏这方面的研究和报道。
三、临床表现
1. 症状及体征:与非妊娠胆汁淤积一样,妊娠期肝内胆汁淤积(ICP)患者可出现皮肤瘙痒、黄疸等症状。瘙痒常为首发症状,约80%患者在妊娠30周后发生,少数可发生在早孕时期;约20%~50%的患者出现轻度黄疸,常在瘙痒后数日至数周内(1~2周)出现;严重瘙痒可引起失眠、情绪改变及轻微脂肪泻症状;可见皮肤抓痕。以上症状体征在分娩后数日内消退是ICP的特征。
2. 实验室检查:(1)血清胆汁酸:总胆汁酸比正常孕妇高5~8倍,血清甘胆酸(CG)较正常孕妇增加10~100倍,这两个指标是早期诊断妊娠期肝内胆汁淤积(ICP)的敏感指标。(2)血清氨基转移酶:多数患者ALT和AST均轻至中度升高,约20%~80%患者较正常值高2~10倍,ALT较AST更敏感。(3)血清胆红素:部分患者血清胆红素轻至中度升高,其中直接胆红素(DBil)升高占50%以上,而DBil/总胆红素(TBil)比值>0.35是胆汁淤积的重要特征之一。(4)血清碱性磷酸酶(ALP):在ICP患者中,ALP通常升高5~10倍,但与孕20周后胎盘产生的同工酶有重叠现象,对ICP的诊断价值难以确定。(5)血清铜和铜氧化酶:ICP患者血清铜和铜氧化酶水平明显升高,可作为ICP的辅助诊断指标。
四、诊断
1. 诊断标准:Reyes推荐的妊娠期肝内胆汁淤积(ICP)诊断标准:(1)妊娠期间皮肤瘙痒是突出的症状;(2)肝功能试验血清氨基转移酶轻到中度升高(2~10倍),特征性的指标是血清胆汁酸浓度显著升高,可达正常值的10~100倍,且在出现皮肤瘙痒与其他实验室指标改变前已升高;(3)黄疸患者血清TBil及DBil升高,但TBil波动在20~85μmol/L,如TBil>170μmol/L则可排出ICP;(4)妊娠是皮肤瘙痒、黄疸及生物化学指标异常的惟一原因;(5)患者无剧烈呕吐、食欲不振、衰弱、精神异常或出血症状及肾功能衰竭表现,如出现上述症状则应考虑其他疾病;(6)所有症状、体征及生物化学指标异常在分娩后迅速消退。
2. 妊娠期肝内胆汁淤积(ICP)分型:为指导临床实践,将ICP划分为轻、重两型。但尚存在争议:(1)曹泽毅等:轻型:症状轻,ALT< 90U/L,无黄疸;重型:症状重,ALT≥90U/L,有黄疸。(2)漆洪波等:轻型:符合ICP的诊断标准:①CG< 30mg/L;②TBil< 21μmol/L;③DBil<6μmol/L;④ALT<250U/L;⑤AST<250U/L。重型:符合ICP诊断标准及以下任何一项指标:①CG≥30mg/L;②TBil≥21μmol/L;③DBil≥6μmol/L;④ALT≥250U/L;⑤AST≥250U/L。Glantz等发现胆汁酸≥40μmol/L时围产儿不良结局明显增加,建议将胆汁酸≥40μmol/L者划分为重型ICP。我们认为:有下列情况之一者应为重型:(1)氨基转移酶增高4倍以上;(2)胆汁酸增高4倍以上;(3)胆红素升高,尤其是DBil/TBil>0.35者;(4)既往有不明原因妊娠瘙痒及死胎死产史;(5)家族或本人有ICP病史;(6)32周以前发病者。
五、处理
妊娠期肝内胆汁淤积(ICP)主要危害胎儿,导致难以预测的急性胎儿窘迫及胎死宫内。治疗重点在于降低围产儿病死率;治疗目的是缓解瘙痒症状、恢复肝功能、降低血清胆汁酸水平,以降低早产、羊水胎粪污染、胎儿窘迫、死胎的发生率,改善妊娠结局;治疗原则是早期诊断、密切监护、及时治疗、适时终止妊娠。
1. 早期诊断:在妊娠期肝内胆汁淤积(ICP)的高发区,妊娠中晚期发生不明原因皮肤瘙痒,或有妊娠黄疸史、不明原因死胎死产史及ICP家族史者,应尽早检查肝功能及血清胆汁酸水平,争取早诊断。
2. 密切监护:定期检查血清胆汁酸、氨基转移酶、胆红素水平。由于急性胎儿窘迫无法预测,胎儿宫内情况的监护尤为重要。妊娠35周前每周一次胎心监护,35~37周起住院监护至分娩。胎动计数、脐动脉血流比值、宫缩监测、胎盘功能检查、胎儿生物物理评分、羊水性状监测、胎肺成熟度测定等也是胎儿监护的重要措施。
3. 及时治疗:综合治疗为主,包括休息及左侧卧位,定时吸氧,计数胎动;补充足够的蛋白质、维生素C和铁剂,改善睡眠。
目前治疗药物主要有:
(1)熊去氧胆酸(UDCA):通过抑制肠道对疏水性胆汁酸的重吸收而降低血清胆汁酸水平,改善瘙痒症状及生物化学指标,并延长孕周,但其疗效及安全性还有争议。Sentilhes等报道1例孕28周的ICP患者,口服UDCA后症状及血清生物化学指标明显改善,但是胎儿仍在孕39周时死亡。有学者在用治疗性随机对照试验评价后认为目前尚无充分依据证明UDCA能有效治疗ICP,但也没有比之更有效的药物。虽然美国食品药品管理局将UDCA划为B类,但我国2005年版《中华人民共和国药典》仍将妊娠期胆汁淤积定为禁忌证。用法:600~1000mg/d,分3~4次口服,连续14~20d为一疗程,间隔14d后可给予第二个疗程。
(2)S-腺苷蛋氨酸:通过甲基化作用灭活雌激素,对抗雌激素引起的胆汁淤积。还可通过转硫化作用转化胆汁酸,保护肝细胞。长期大量服用无明显不良反应,妊娠期使用安全。也有学者认为目前还没有充分的依据证明它能有效改善妊娠期肝内胆汁淤积(ICP)患者的妊娠结局。用法:1000~2000mg/d, 口服或静脉滴注,根据病情治疗10~30d。
(3)地塞米松:通过抑制胎儿肾上腺合成脱氢表雄酮,减少雌激素的生成。由于对孕妇代谢、免疫及胎儿神经发育有影响,现已少用,主要用于促进胎肺成熟,预防新生儿呼吸窘迫综合征的发生。用法:9~12mg/d,分3~4次口服,7d一疗程,后2d减量。
(4)消胆胺:口服后不吸收的强碱性阴离子交换树脂,能减少胆汁酸的重吸收,阻断其肠肝循环而降低血清胆汁酸水平。用法:8~16g/d,分2~3次口服。
(5)苯巴比妥:目前仍有争议。用法:口服,60~100mg/d,连用2~3周,临近分娩期慎用以免抑制新生儿呼吸。
(6)其他:法尼醇X受体(FXR)是重要的胆汁酸代谢调节体,妊娠期肝内胆汁淤积(ICP)大鼠FXR受到抑制,给予FXR强激动剂——鹅去氧胆酸能有效恢复和增强FXR的功能,抑制胆汁酸合成、促进胆汁酸分泌,从而显著降低血清胆汁酸水平,可能成为有前景的新型治疗药物。
(7)中药:如茵陈、川芎等降黄药物治疗妊娠期肝内胆汁淤积(ICP)有一定效果。葡萄糖、维生素C、肌苷等保肝药物可改善肝功能。
(8)产科处理:硫酸镁20~25g/d或利托君100~200mg/d静脉滴注可松弛子宫以预防早产,改善子宫胎盘灌注,舒张血管,改善胎儿缺氧状况,促进胎儿生长发育。低分子右旋糖苷、丹参注射液等也有一定疗效。产前孕妇每天肌肉注射维生素K1 10mg,共2~3d;产后新生儿每天肌肉注射5mg,共2~3d,以预防颅内出血。
4. 适时终止妊娠:由于无特效的治疗药物及可引起不可预测的胎死宫内,适时终止妊娠是改善妊娠结局的关键。无黄疸患者可在足月或胎肺成熟后终止妊娠,如出现胎盘功能减退或胎儿宫内窘迫应及时终止妊娠。分娩方式以剖宫产为宜。
参 考 文 献(略)