PAH是一种对大众来说非常陌生但又极度恶性的罕见病,每100万人中大约有15~25人会患此病。它可以发生在任何年龄和性别,通常七成以上的患者是年轻人,而女性的发病率比男性高约2倍。该病起病隐匿,发展比较缓慢。病人最早出现的症状通常是体力活动时感到呼吸困难、疲劳和心悸。随着病情进展,患者甚至可出现胸痛、咳嗽咯血、晕厥。若不能及时得到正确诊断和针对性治疗,大多数患者在2~3年甚至更短的时间内就会死亡。因此,PAH被称为“心血管疾病中的恶性
肿瘤”。
安立生坦是一种高选择性内皮素受体拮抗剂,可通过作用于肺动脉高压患者体内功能发生改变的内皮素及其受体,防止血管过分收缩,进而缓解疾病症状,提高患者生活质量,改善生存状况。该药对PAH患者的疗效
和安全性已在ARIES-1和ARIES-2两项为期12周的Ⅲ期多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究中得到了证实。
安立生坦在健康受试者和肺动脉高压患者的平均口服清除率分别为38 mL/min和19 mL/min。虽然安立生坦的终末半衰期为15小时,但稳态时安立生坦的平均谷浓度约为平均峰浓度的15%,而在长期每日给药后的累积因子约为1.2,这提示了安立生坦的有效半衰期约为9小时。
安立生坦由CYP 3A、CYP 2C19、5-二磷酸葡萄糖基转移酶(UGTs)、1A9S、2B7S以及1A3S进行代谢。体外实验提示,安立生坦是器官阴离子转运蛋白(OATP)的底物,同时也是P-gp的底物(而非抑制剂)。因为有这些因素存在,可以预计到会出现药物相互作用 ;然而,目前尚未发现安立生坦和通过这些途径进行代谢的药物之间存在有临床意义的相互作用。
安立生坦(S-安立生坦)在健康受试者中的药代动力学是与剂量成比例的。目前对安立生坦的绝对生物利用度尚不清楚。安立生坦的吸收很迅速,在健康受试者和肺动脉高压患者中的峰浓度都出现在口服后2小时左右。进食不会影响药物的生物利用度。体外研究表明,安立生坦是P-gp的底物。安立生坦与血浆蛋白的结合非常紧密(99%)。安立生坦的清除主要通过非肾脏途径,但代谢和胆道清除的相对贡献目前还不是十分明确。在血浆中,4-羟甲基安立生坦的AUC约占母体AUC的4%。在体内S-安立生坦向R-安立生坦的转化是微不足道的。
安立生坦可以导致肝脏转氨酶(ALT和AST)较正常值上限(ULN)升高超过3倍。在为期12周的试验中,有0.8%接受本药治疗的患者出现转氨酶升高>3 × ULN ;在超过1年的长期开放标签试验中这类患者则占2.8%。有1例转氨酶升高>3 × ULN的病例同时伴有胆红素升高>2 × ULN。
安立生坦,此药上市将为肺动脉高压患者带来新选择。作为一种新型的高选择性内皮素受体拮抗剂,该药可通过作用于肺动脉高压患者体内功能发生改变的内皮素及其受体,防止血管过度收缩,进而缓解疾病症状,提高患者的生活质量。