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来氟米特治疗活动性强直性脊柱炎临床观察

来源：百济新特药房网发布时间：2009-6-16 16:23:00

强直性脊柱炎(AS)主要侵及中轴关节及韧带附着点，是青少年风湿病中常见疾病，多见于男性，致残率高。传统的慢作用药物主要为柳氮磺胺吡啶(SSZ)和甲氨蝶呤(MTX)，其有效率为38％～53%。甲氨蝶呤的不良反应主要为口腔溃疡、消化道溃疡、肝毒性、白细胞和/或血小板减少，脱发及生殖功能障碍等。因此，长期用药受到限制。来氟米特(1eflunomide，LEF)是1种新型免疫抑制剂，其作用机理主要是抑制二氢乳清酸脱氢酶的活性，从而影响活性化淋巴细胞的嘧啶合成。近年来，来氟米特已被成功地用于治疗类风湿性关节炎及增殖型狼疮性肾炎，并取得满意疗效。为探索治疗强直性脊柱炎的新途径，我们用来氟米特治疗活动性强直性脊柱炎，观察来氟米特的疗效及不良反应。

目的

探讨来氟米特治疗活动性强直性脊柱炎的疗效及安全性。

方法

选择40例活动性强直性脊柱炎(年龄16~50岁，平均病程0.5～8.0年)，全部病例均符合1984年修订的纽约标准。来氟米特分别按体重>50kg或<50kg，在治疗开始的3d给予负荷剂量50mg/d或40mg/d，在此之后的维持量分别是50mg/周或40 mg/周。柳氮磺胺吡啶0.75日3次口服。分别于治疗前，治疗后3、6、12及18个月，做Bath强直性眷柱炎活动性指数(BASDAI)及Bath强直性脊柱炎测量指数(BASMI)评分。同时测定血常规、血沉、肝功、肾功及尿沉渣。在治疗前、治疗后6个月、10个月、18个月做骶髂关节CT及其它受累关节的X线平片检查。

结果

共36例随访至18个月。在3个月与治疗前，6个月与3个月、12个月与6个月、18个月与12个月的比较中，BASDAI、BASMI及ESR均明显下降(P<0.01)。CT及X线平片未发现加重。不良反应包括短暂的、轻度的口腔溃疡(n=2)、白细胞减少(n=3)、高血压(n=2)、转氨酶升高(n=6)，不适(n=1)。

结论

来氟米特治疗活动性强直性脊炎疗效明显，不良反应少。

讨论

强直性脊柱炎目前尚无确切的、有效的治疗方案。在DANIEL等所做的由15个临床中心参加的治疗强直性脊柱炎264例随机对照研究中共观察了36周，柳氮磺胺吡啶组与安慰剂组无明显差异，但对伴有周围关节炎的病人治疗效果较好。在LAURA等所做的随机、双盲、安慰剂治疗强直性脊柱炎对照研究中，甲氨蝶呤组17例，安慰剂组18例，观察24周，甲氨蝶呤剂量7.5 mg/周，24周时甲氨蝶呤组53％有治疗反应，安慰剂组17％治疗反应，有明显的统计学差异。

来氟米特是新型的免疫抑制剂。它的体内活性代谢产物是A771726，能抑制增生分裂细胞的二氢乳清酸脱氢酶和酪氨酸激酶的活性，抑制活化淋巴细胞的增殖，抑制TNF-K B的活性和TNF-K B依赖的相关基因表达。JOSEF等在来氟米特与柳氮磺胺吡啶及安慰剂治疗类风湿关节炎的多中心、随机、双盲临床研究中，来氟米特与安慰剂比较有显著的差异。国内，崔太根等成功地将来氟米特用于增殖型狼疮性肾炎的治疗。在国外的1个40594例类风湿性关节炎的回顾性分析中来氟米特相关的不良事件不论单独应用，还是与甲氨蝶呤伍用，均低于甲氨蝶呤及其它慢作用药相关的不良事件。

来氟米特治疗类风湿性关节炎的推荐剂量为20mg/d。由于其药代动力学的特点：M1的半衰期大于1周(肠肝循环是导致M1半衰期较长的主要因素)，故采用周剂量疗法有一定的理论依据。JAKEZ等以来氟米特100 mg/周1次口服与常规口服(20mg/d)对照治疗类风湿性关节炎，治疗2个月时常规剂量组改善明显，而周剂量组改善不明显；4个月时两组疗效相当，但常规剂量组的副作用明显多于周剂量组。

来氟米特治疗强直性脊柱炎是一个创新的、开拓性的试验。在此项研究中，BASDAI、BASMI、ESR均有明显的改善(P<0.01)，CT及平片的前后对比无加重，不良反应较轻、较少，周剂量疗法可以减少用药量，减轻病人的经济负担。HAIBEL等报道了以来氟米特治疗活动性强直性脊柱炎(AS)20例，观察6个月，前后对比无统计学意义，但对伴有周围关节炎的强直性脊柱炎效果较好，而对脊柱症状或不伴有周围关节炎者疗效不佳。HAIBEL等在治疗中未用周剂量疗法，未伍用柳氮磺胺吡啶，观察时间较短，这有可能与我们结果不一致的重要原因。同时也观察到来氟米特并不是对所有的强直性脊柱炎病人都有效。如在18个月时仍有7例病人BASDAI>1，2例病人BASDAI>2。而更多的病人BASMI不能降至正常的原因是有一部分病人受累关节如腰椎、髋关节、颈关节已强直，失去功能。

此项研究是一个初步的试验。为了证实周剂量来氟米特治疗强直性脊柱炎的疗效需要进行一个多中心的来氟米特与甲氨蝶呤、来氟米特与柳氮磺胺吡啶以及周剂量与常规剂量的对照实验。另外，入选此项研究的病人存在明显的不均一性。一部分病人年龄偏小，主要虑及来氟米特对生殖腺的损伤可能要小于甲氨蝶呤；其次，一部分病人是在应用了柳氮磺胺吡啶及甲氨蝶呤后无效才改用来氟米特的，因此，此项研究也许未能全面反应来氟米特的疗效，有待于在不同年龄段的初治强直性脊柱炎中加以证实。尽管如此，此项研究仍提示了来氟米特在治疗活动性强直性脊柱炎中有很好的疗效及安全性。