百济新特药房提供左乙拉西坦口服溶液(开浦兰)说明书，让您了解左乙拉西坦口服溶液(开浦兰)副作用、左乙拉西坦口服溶液(开浦兰)效果、不良反应等信息。百济新特药房—全国连锁专科药房,医保定点药房,消费者信得过商店,专家指导用药，左乙拉西坦口服溶液(开浦兰)说明书如下:

【开浦兰药品名称】

通用名称:左乙拉西坦口服溶液

英文名称:Keppra（LevetiracetamOralSolution）

商品名称:开浦兰


【开浦兰成份】



开浦兰的活性成份为左乙拉西坦，其化学名称为(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺

化学结构式：

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分子式：C8H14N2O2

分子量：170.21

【开浦兰性状】
开浦兰为无色或几乎无色的澄清溶液

【开浦兰适应症】


用于成人、儿童及一个月以上婴幼儿癫痫患者部分性发作的加用治疗。

【开浦兰规格】
10％

【开浦兰用法用量】

左乙拉西坦口服溶液可以兑水稀释服用，并且服用不受进食影响。市售包装的口服溶液中配有带有刻度的口服取药器及其使用说明。每日服用剂量分2次等量服用。

成人（≥18岁）和青少年（12岁～17岁）体重50kg或以上:

起始治疗剂量为每次500mg,每日2次。此剂量可以在治疗的第一天开始服用。

根据临床效果及耐受性,剂量可增加至每次1500mg,每日2次。应每2～4周做一次剂量的调整，调整幅度500mg/次（即调整幅度1000mg/日）。

老年人(≥65岁):

根据肾功能状况，调整剂量(详见下文有关肾功能损害患者的描述)。

儿科

医生应根据患者的年龄、体重和给药剂量选择合适的药物制剂和剂量。

6～23个月的婴幼儿、2～11岁的儿童和青少年（12～17岁）体重<50kg:

起始治疗剂量是10mg/kg，每日2次。

根据临床效果及耐受性，剂量可以增加至30mg/kg，每日2次。剂量变化应以每2周增加或减少10mg/kg,每日2次。应尽量使用最低有效剂量。儿童体重≥50kg,剂量和成人一致。

6个月以上婴幼儿、儿童和青少年的推荐剂量：

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1～6个月的婴幼儿：

初始治疗剂量7mg/kg，每日2次。

根据临床效果及耐受性，剂量可以增加至21mg/kg每日2次。剂量变化应以每2周增加或减少7mg/kg，每日2次。应尽量使用最低有效剂量。婴幼儿推荐左乙拉西坦口服溶液（100mg/ml）作为起始治疗。

1～6个月婴幼儿患者的推荐剂量：

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150ml包装规格，附有带刻度的3ml口服取药器，取药器最高可吸取至300mg的左乙拉西坦（相当于3ml），取药器的每个刻度为10mg,即0.1ml。

150ml包装规格，附有带刻度的1ml口服取药器，取药器最高可吸取至100mg的左乙拉西坦（相当于1ml），取药器的每个刻度为5mg,即0.05ml。

300ml包装规格，附有带刻度的10ml口服取药器，取药器最高可吸取至1000mg的左乙拉西坦（相当于10ml），取药器的每个刻度为25mg，即0.25ml。

肾功能损害的患者

日剂量需根据个体肾功能状况进行调整。

成人肾功能损害患者，根据肾功能状况，按下表中不同肌酐清除率(CLcr)ml/min调整日服用剂量。肌酐清除率(CLcr)ml/min通过检测血清中肌酐（mg/dl）值用下述公式获得：

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CLcr根据人体体表面积BSA进行调整：

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成人剂量根据患者的肾功能状况进行调整

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儿童肾功能损害患者应根据肾功能状态调整剂量，因为左乙拉西坦的清除与肾功能有关。均基于成人肾功能损害患者的研究。

肌酐清除率CLcr（ml/min/1.73m2）通过检测血清中肌酐（mg/dl）值估计，青少年、儿童和婴幼儿患者的肌酐清除率可由下述公式获得：

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ks=0.45(足月婴儿至1岁);
ks＝0.55（13岁以下儿童和女性青少年）；
ks＝0.7（男性青少年）

针对婴幼儿、儿童和体重低于50公斤青少年患者的肾功能损害状况进行剂量调整

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肝病患者

对于轻度和中度肝功能损害的患者，无需调整给药剂量。严重肝损的患者，通过肌酐清除率可能会低估肾功能损害的程度，所以，如果患者的肌酐清除率小于60ml/min/1.73m2，日剂量应减半。


【开浦兰禁忌】


对左乙拉西坦过敏或者对吡咯烷酮衍生物或者其他任何成分过敏的患者禁用。


【开浦兰注意事项】



停药

根据当前的临床实践,如需停止服用开浦兰,建议逐渐停药。(例如:成人和体重50kg或以上的青少年：每隔2到4周,每次减少500mg,每日2次；6个月以上婴幼儿、儿童和体重50kg以下的青少年：每隔2周,每次减少不超过10mg/kg,每日2次;小于6个月的婴儿：每隔2周，减少不超过7mg/kg，每日2次)。

血细胞计数

左乙拉西坦给药后，曾被描述过与之有关的血细胞计数下降（中性粒细胞减少、粒细胞缺乏、白细胞减少、血小板减少和全血细胞减少）。建议出现明显无力、发热、反复感染或凝血障碍的患者接受全血细胞计数的检测。

肾功能不全

对于肾功能损害的患者左乙拉西坦的服用剂量需要剂量调整，对于严重肝功能损害，在选择服用剂量之前，需进行肾功能检测，患者的服用剂量需参照[用法与用量]。

自杀

曾有关于服用抗癫痫药物包括左乙拉西坦治疗的癫痫患者出现自杀，自杀未遂、自杀意念和行为的报道。基于随机安慰剂对照的抗癫痫药物临床研究进行的荟萃分析显示了自杀意念及其行为风险的轻度增加。关于该风险增加的机制尚属未知。

因此，应该监测患者是否出现抑郁和/或有自杀意念的症状及行为，并给予合适的处理。

如果出现抑郁和/或自杀意念的症状及行为时，患者（及患者的护理人）应寻求医疗帮助。

儿科人群

在现有的儿童临床研究资料中未显示对儿童的成长和青春期有影响。然而，在认知、智力、成长、内分泌功能、青春期和生育潜力的长期影响仍未知。

尚未对1岁以下的婴儿患者进行全面的安全性及疗效的评价。既往的临床研究中，只观察了35名小于1岁的患者及13名小于6个月的患者。

辅料

左乙拉西坦口服溶液中含有对羟基苯甲酸甲酯（E218）、对羟基苯甲酸丙酯（E216），两者有可能引起过敏反应。左乙拉西坦口服溶液含有麦芽糖醇，有遗传性果糖耐受异常的患者不应服用。

对驾驶和应用机器的影响

目前没有关于服药后对机器操纵能力和驾驶车辆的能力影响研究。因为个体敏感性差异，在治疗初始阶段或者剂量增加后，会产生困倦或者其他中枢神经系统症状。因此，对于这些患者，如果进行技巧性操作时，如驾驶汽车、操作机械，建议给予警示。在确定患者从事这些活动的能力不受影响之前，不建议患者驾驶汽车或操作机械。


【开浦兰临床试验】

国外临床研究

在成人患者中，为证明左乙拉西坦的有效性，进行了3项双盲、安慰剂对照的研究。剂量分别为1000mg、2000mg、3000mg、一日两次，治疗时间最长为18周。汇总分析显示，部分性癫痫发作的患者服用1000mg,2000mg,3000mg（12或14周）的药物，与基线相比每周发作频率降低50％或更多的患者分别为27.7％、31.6％、41.3％。而安慰剂组为12.6％。

在儿童患者（4到16岁）中，为证明左乙拉西坦的有效性，进行了一项双盲、安慰剂对照的研究。治疗对象为198名患者，持续治疗14周。在这项研究中，患者们服用固定的剂量60mg/kg/天（一天2次）。患有部分性癫痫发作的患者，与基线相比每周发作频率降低50％或更多的患者左乙拉西坦组为44.6％，安慰剂组为19.6％。经过继续长期治疗，至少6个月后，11.4％的患者不再发作，至少1年后7.2％的患者不再发作。

在儿童患者（1个月~4岁）中进行了1项有116名患者参加的、给药时间为5天的双盲安慰剂对照的临床研究，以评估左乙拉西坦的有效性。研究中，根据相应的年龄剂量推荐表，患者按20mg/kg、25mg/kg、40mg/kg或50mg/kg的日剂量接受口服溶液的治疗。

1~6个月婴儿的服用剂量为每日20mg/kg至每日40mg/kg，6个月婴儿至4岁的服用剂量为每日25mg/kg至每日50mg/kg，所有患者每日分两次服用。

主要疗效指标为反应率（较基线平均每日部分性发作频率降低50％的患者比例），是通过对48小时视频脑电图的集中设盲分析进行的。109例完成了基线期和评估期各至少24小时视频脑电图评估的患者进行了疗效分析。结果显示，左乙拉西坦组和安慰剂组的反应率分别为43.6％和19.6％。各年龄组的结果一致。在继续的长期治疗中，8.6％的患者实现至少6个月的无发作，7.8％的患者实现了至少1年的无发作。

中国注册临床研究

生物等效性研究

在18名健康禁食男性受试者中进行了随机、单中心、开放、两阶段交叉，单剂量的生物等效性研究，每个受试者都按随机顺序先后口服500mg左乙拉西坦片剂（对照）和5mL10％的左乙拉西坦口服溶液（试验）。在两种剂型服用期之间，有一个7天的洗脱期。18名中国男性受试者随机进入了试验，17名接受了两种剂型的药物治疗（片剂和口服溶液），1名受试者仅服用了口服溶液。

血药浓度－时间曲线显示，两种剂型的左乙拉西坦的主要药物代谢动力学指标（AUC(0-t)<、sub>，AUC和Cmax）是相似的。

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由方差分析计算得到AUC，AUC(0-t)和Cmax的口服溶液组/片剂组的几何最小二乘均数比率（％）和相应的90％可信区间，并完全落在了80％－125％的范围内，由此在健康的中国男性志愿者中，5mL10％的左乙拉西坦口服液和500mg的左乙拉西坦片剂具有生物等效性。

左乙拉西坦剂型的生物等效性分析(PP人群)图片描述
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两种剂型的药代动力学参数检验没有明显差异。

开浦兰生物等效性试验中，4名受试者发生了7件与研究药物有关的轻度不良事件。所有这些不良事件在试验完成前消退。除了已知的有关左乙拉西坦的安全性内容（在健康受试者中），没有更进一步的发现。研究中没有严重不良事件或重度的不良事件发生。没有发现有临床意义的实验室检查、生命体征、心电图和体格检查的异常。

左乙拉西坦片剂的临床试验资料

在中国六家医院（分别在上海、北京、重庆、成都）对口服左乙拉西坦片16周，作为添加治疗的成人及16岁以上青少年癫痫部分性发作的疗效与安全性进行了多中心、随机、双盲平行、安慰剂对照的临床研究，两个治疗组分别为安慰剂组和左乙拉西坦组日剂量为3000mg。

共筛选了224例患者，最终189例完成了试验（左乙拉西坦组98例，安慰剂组91例）。所有受试者均为中国人，男女比例分别为52％和48％。两治疗组人口统计学资料和其他基线特征具有可比性，基线期的每周癫痫发作频率也相似，（左乙拉西坦组为1.81次/周，安慰剂组1.75次/周）。

主要疗效指标为16周治疗期间（4周增量期+12周维持治疗期）每周癫痫部分性发作（I型）频率。16周试验结束时，采用整体临床疗效评估表评价对受试者的整体疗效。

意向治疗人群分析结果表明，16周治疗期内，左乙拉西坦组每周癫痫部分性发作频率较安慰剂组明显下降（p<0.001），疗效明显优于安慰剂，相对安慰剂组减少百分数为26.8％（95％可信区间:14.0％-37.7％）。方案治疗人群结果类似。

16周治疗期内，左乙拉西坦组的癫痫部分性发作50％有效率的比例为57/102（55.9％），明显高于安慰剂组的26/100（26.0％）。相对安慰剂的OR值为3.6（95％可信区间：2.0~6.5），p<0.001）。左乙拉西坦组中有11例（10.8％）未发生任何癫痫部分性发作，明显高于安慰剂组（2例，2.0％）（p<0.001）本研究安全性评估结果显示安慰剂组和左乙拉西坦组是有可比性的。左乙拉西坦组最常报导的不良事件是困倦（18个受试者，17.5％），其次是血小板降低。

疗效/药代动力学/药效学研究结果

意向治疗（ITT）人群每周癫痫部分性发作次数频率分析
图片描述
(a)将每周癫痫部分性发作的频率经自然对数转换[Ln(1XxXX)]后，采用协方差模型进行分析，以基线值为协变量，以研究中心和治疗组为固定变量进行估计。

(b)相对安慰剂组减少百分数采用以下公式进行计算：100×[1-Exp(LSM左乙拉西坦–LSM安慰剂)]。

(c)与安慰剂进行比较。

(d)采用WILCOXON秩和检验

(e)采用WILCOXON秩和检验。

(f)采用Logistic回归分析

(g)采用CMH以中心分层分析。

总的来说，左乙拉西坦作为加药疗法治疗成年人及16岁以上青少年癫痫部分性发作，16周治疗期内可以显著减少癫痫每周发作频率，安全耐受性较好。


【开浦兰毒理研究】



遗传毒性

左/乙拉西坦Ames试验、CHO/HGPRT基因座扑入动物细胞突变试验，CHO细`胞染色体畸变试验、小鼠微核试验结果均为阴性。左乙拉西坦水解产物和主要人体代谢物（L057）Ames试验、小鼠淋巴瘤试验结果均为阴性。

生殖毒性

在剂量高达1800mg/kg/天[按mg/m2或暴露（AUC）推算相当于最高推荐剂量（MRHD）3000mg的6倍]时，未见对雄性或雌性大鼠生育力或生殖行为的不良影响。

在动物试验中，左乙拉西坦在相似于或高^于人体治疗剂量时可产生发育毒性。妊娠大鼠在器官形成期给药，剂量为3600mg/kg/天（以mg/m2推算相当于MRHD的12倍）时，可见胎仔体重降低和胎仔骨骼变异发生率增加。发育毒性的无影响剂量为1200mg/kg/天，该试验中未见母体毒性。

妊娠家兔在器官形成期给药，剂量为≥600mg/kg/天（以mg/m2推算相当于MRHD的4倍）时，可见胚胎-胎仔死亡率增加，胎仔骨骼异常发生率增加；在剂量1800mg/kg/天（按mg/m2推算相当于MRHD的12倍）时，可见胎仔体重降低，胎仔畸形发生率增加，并可见母体毒性。发育毒性的无影响剂量为200mg/kg/天。

雌性大鼠在妊娠和哺乳期间给药，在剂量为≥350mg/kg/天（按mg/m2推算相当于MRHD）时，可见胎仔骨骼异常、出生前和/或出生后生长迟滞；在剂量为1800mg/kg/天（按mg/m2推算相当于MRHD的6倍）时，可见幼仔死亡率增加和子代行为异常；该试验中发育毒性的无影响剂量为70mg/kg/天，未见明显的母体毒性。大鼠在妊娠第3期和整个哺乳期给药，剂量至1800mg/kg/天（按mg/m2推算相当MRHD的6倍），未见对发育和母体的不良影响。

致癌性

大鼠掺食法给予左乙拉西坦104周，剂量为50、300和1800mg/kg/天（以mg/m2或暴露量（AUC）计算，高剂量相当于MRHD的6倍），未见致癌性。小鼠掺食法给予左乙拉西坦80周，剂量为60、240和960mg/kg/天（以mg/m2或暴露量计算，高剂量相当于MRHD的2倍），小鼠经口给予左乙拉西坦2年，剂量为1000、2000、4000mg/kg/天（45周后因无法耐受而降至3000mg/kg/天，该剂量以mg/m2计算相当于MRHD的5倍），未见致癌性。

幼龄动物毒性

幼龄大鼠（4~52日龄给药）和幼龄犬（3~7周龄给药）给药剂量达到1800mg/kg/日[以mg/m2计算，分别相当于4~11岁儿童和12~17岁青少年（体重≤50kg）最大推荐剂量60mg/kg/天的7倍和24倍]，未发现潜在的年龄特异性毒性。


【开浦兰药理作用】



左乙拉西坦/是吡咯烷酮衍生物，其化学结构与现有的抗癫痫`药物无相关性。左乙拉西坦抗癫痫作用的确切机制尚不清楚。在多种癫痫动物模型中评估了左乙拉西坦的抗癫痫作用。

左乙拉西坦对电流或多种致惊剂最大刺激诱导的单纯癫痫发作无抑制作用，并在亚最大刺激和阈值试验中仅显示微弱活性。但对毛果芸香碱和红藻氨酸诱导的局灶性发^作继发的全身性发作观察到保护作用，这两种化学致惊厥剂能模仿一些人伴有及发行全身性发作的复杂部分性发作的特性。左乙拉西坦对复杂部分性发作的大鼠点燃模型的点燃过程和点燃状态均具有抑制作用。这些动物模型对人体特定类型癫痫的预测价值尚不明确。

体内、体外试验显示，左乙拉西坦抑制海马癫痫样突发放电，而对正常神经元兴奋性无影响，提示左乙拉西坦可能选择性抑制癫痫样突发放电的超同步性和癫痫发作的传播。

左乙拉西坦在浓度高至10μM时，对多种已知受体无亲和力，如苯二氮卓类、GABA、甘氨酸、NMDA、在摄取位点和第二信使系统。

体外试验显示左乙拉西坦对神经元电压门控的钠离子通道或T-型钙电流无影响，不直接易化GABA能神经传递，但体外研究显示左乙拉西坦可对抗GABA激活电流和甘氨酸门控电流的负向调节因子的活性，并可部分抑制神经元细胞的N-型钙电流。

在大鼠脑组织中发现了左乙拉西坦的可饱和离体选择性的神经元结合位点，试验显示改特异性结合位点是突触囊泡蛋白SV2A，该蛋白被认为参与囊泡递质外排（出胞）。虽然左乙拉系坦结合SV2A的分子学意义尚不清楚，但是在听源性癫痫小鼠模型中，左乙拉西坦机器相关类似物与SV2A蛋白的相互作用可能与其抗癫痫作用机制有关。


【开浦兰药代动力学】



左乙拉西坦/是高溶解度和高渗透性的化合物。药代动力学呈`线性，个体内和个体间差异小。多次给药不影响其清除率。开浦兰没有性别、种族差异性和生理周期变异。健康志愿者和患者的药代动力学数据具有可比性。

由于左乙拉西坦的吸收完全，呈线性关系，其血药浓度可以根据口服剂量mg/kg进行预测，因而没有必要对左乙拉西坦进行血药浓度监测。

成人及儿^童唾液和血药浓度有显著的相关性（服用开浦兰片剂后或口服溶液制剂4小时后，唾液/血浆药物浓度比是1到1.7）。

成人和青少年

吸收

左乙拉西坦经口服后迅速吸收，口服绝对生物利用度接近100％。给药1.3小时后，血药浓度达峰，如果每日给药2次，2天后达到稳态浓度。单剂量1000mg或1000mg每日两次，峰浓度为31和43μg/ml。吸收程度与剂量无关，且不受进食影响。

分布

目前没有人体组织分布的数据。无论是左乙拉西坦还是其主要代谢产物均不易与血浆蛋白结合(结合率<10％)。分布容积为0.5-0.7L/kg，接近人体总水量。

生物转化

左乙拉西坦在人体内代谢较少。主要代谢途径是对乙酰胺基团的酶水解(给药剂量的24％)。主要代谢产物UCBL057，并不经由肝细胞色素P450同工酶途径。体内许多组织，包括血细胞均存在乙酰胺基团水解物。代谢产物UCBL057无药理活性。

两个次要代谢途径也已经确定，一个是吡咯烷酮环的羟基化（占给药剂量的1.6％),另一个是吡咯烷酮环的开环（占给药剂量的0.9％）。其他不能够确定的代谢途径的代谢产物占给药剂量的0.6％。目前体外试验数据表明无论是左乙拉西坦还是其主要代谢物均无手性翻转。

体外试验数据表明左乙拉西坦和其主要代谢产物并不抑制肝细胞色素P450同工酶(CYP3A4,2A6,2C9,2C19,2D6,2E1和1A2)、葡萄糖醛转移酶(UGT1A6和UGT1A1)和环氧化物羟基酶的活性。此外，体外试验表明左乙拉西坦不影响丙戊酸的葡萄糖醛化。对于培养的人体肝细胞，左乙拉西坦对CYP1A2,SULTIEI或UGT1A1无影响或只有微小影响。左乙拉西坦能轻微的产生CYP2B6和CYP3A4酶诱导作用。体外研究和体内口服避孕药、地高辛及华法林交互作用研究表明未有预期的体内显著的酶诱导出现。由此得出，左乙拉西坦对其他物质无交互作用。反之亦然。

消除

成人血浆半衰期:7±1小时，不受因给药剂量、给药途径或者重复给药的影响。平均总体清除率为0.96ml/min/kg。

药物主要经尿液排泄，约为给药剂量的95％(大约93％在48小时内排泄)。经粪便排泄的药物仅占0.3％。

在开始给药的48小时内，左乙拉西坦及其主要代谢产物的累计尿排泄率分别为给药剂量的66％和24％。

左乙拉西坦和UCBL057的肾脏清除率分别为0.6和4.2ml/min/kg，这表明左乙拉西坦为肾小球滤过排泄，伴有肾小管重吸收，而其主要代谢产物则为肾小管主动排泌伴肾小球滤过排泄。左乙拉西坦的消除率和肌酐的清除率相关。

老年患者

老年患者的左乙拉西坦半衰期大约延长40％(10-11小时)。这与其肾脏功能下降有关。

儿童(4到12岁)

癫痫患儿（6-12岁）左乙拉西坦单剂量给药(20mg/kg)的血浆半衰期为6.0小时。其表观清除率（体重校正后）约比成人患者高30％。儿童（4-12岁）重复口服给药（20-60mg/kg/日）后，左乙拉西坦迅速吸收。用药后0.5-1小时达峰浓度。峰浓度及曲线下面积随剂量成比例线性增加。清除半衰期为5小时，表观清除率约为1.1ml/min/kg。

婴儿和幼儿(1个月到4岁)

单剂量给予10％口服溶液量(20mg/kg)后,儿童患者（1个月到4岁）吸收迅速。给药1小时后，血药达峰。药代动力学数据显示其半衰期（5.3小-时）短于成人（7.2小时），婴幼儿的表观体内清除率(1.5ml/min/kg)快于成人（0.96ml/min/kg）。主要代谢产物UCBL057量,儿童低于成人。

对1个月至16岁患者药代动力学的分析，体重与表观清除和表观体重具有明显相关性（表观清除随体重增加）。年龄也对此两参数有影响，尤其是低龄幼儿，并随年龄改变，直至4岁以后无影响。

上述药代动力学分析显示，左乙拉西坦与具有酶诱导作用的AED同时服用时，其表观清除增加20％。

肾功能损害患者

在肾功能损害患者，左乙拉西坦和主要代谢产物的体内清除率取决于肌酐清除率。因此，中度或者重度肾功能损害的患者建议根据肌酐清除率调整每日维持剂量。对于晚期肾病无尿的成年患者，透析间期和透析期的左乙拉西坦血浆半衰期分别为25和3.1小时。在4小时的透析过程中，左乙拉西坦的消除比例为51％。

肝功能损害患者

在轻、中轻度肝功能损害的患者中，左乙拉西坦的清除率没有相应的变化。在大部分严重肝功能损害患者，左乙拉西坦的清除率减少超过50％，其原因为伴随肾功能损害。

【开浦兰贮藏】
密闭，25℃以下保存
【开浦兰包装】
150毫升/瓶，1瓶/盒（附3ml口服取药器）
琥珀色玻璃瓶，带有对儿童安全的瓶盖

【开浦兰有效期】
未开封产品：36个月
第一次开封：7个月

【开浦兰批准文号】
国药准字HJ20160152
【开浦兰生产企业】
企业名称：UCBPharmaS.A.
生产地址：17RoutedeMeulan,F-78520Limay,France
【开浦兰分包装产名称】
优时比（珠海）制药有限公司