百济新特药房提供达比加群酯胶囊(泰毕全)说明书，让您了解达比加群酯胶囊(泰毕全)副作用、达比加群酯胶囊(泰毕全)效果、不良反应等信息。百济新特药房—全国连锁专科药房,医保定点药房,消费者信得过商店,专家指导用药，达比加群酯胶囊(泰毕全)说明书如下:

【泰毕全药品名称】

通用名称:达比加群酯胶囊

英文名称:Pradaxa

商品名称:泰毕全


【泰毕全成份】


达比加群酯

【泰毕全性状】
泰毕全为胶囊剂，内容物为黄色颗粒

【泰毕全适应症】

预防存在以下一个或多个危险因素的成人非瓣膜性房颤患者的卒中和全身性栓塞(SEE)：先前曾有卒中、短暂性脑缺血发作或全身性栓塞

左心室射血分数＜40％

伴有症状的心力衰竭，纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级≥2级

年龄≥75岁

年龄≥65岁，且伴有以下任一疾病：糖尿病、冠心病或高血压

【泰毕全规格】
110mg（以达比加群酯计）和（2）150mg（以达比加群酯计）


【泰毕全用法用量】

口服.应用水整粒吞服.餐时或餐后服用均可。如果出现胃肠症状，建议防餐服用泰毕全和/或服用质子泵抑制剂，例如泮托拉哩。请勿打开胶囊。
预防存在一个或多个危险因素的成人非瓣膜性房颤患者(NAAF)的卒中和SEE(SPAF)
成人的推荐剂量为每日口服300mg.即每次1粒150mg的胶囊，每日两次。应维持长期的治疗。
治疗息性深静脉血栓形成(DVT)和/或肺栓塞(PE)以及预防相关死亡:
成人的推荐剂量为每日口服300mg,即每次1粒150mg的胶囊，每日两次.应在接受至少5天的肠外抗凝制治疗后开始，
预防发性深静味血栓形成(DVT)和/或肺栓售(PE)以及相关死亡
成人的推荐利量为每日口服30mg.即每次1检150mg的胶囊。每日两次...
治疗息性深静脉血栓形成(DVT)和/或脚检喜(PE).预防相关死亡.预防复发性深静脉血栓形成(DVT)和/或肺社享(PE)及相关死死亡治疗持续时间应在仔细评估
治疗获益与出血风险后根据个体情况确定。甚于短暂性风险因素(例如最近手术、创伤、制动)应进行短期治疗(至少3个前，基于永久性风险资素或特发性DV或PE应进行长期治疗。


1.存在出血风险的患者

下面列出了增加出血风险的因素:如，年龄≥75岁、中度肾功能损害酐清除率(CrCL)30~50ml/min，或接受强效P-糖蛋白(P-gp)抑制剂联合治疗(参见【泰毕全药代动力学】中的殊人群)，抗血小板药物联合治疗或之前曾发生胃肠道出血(参见【泰毕全注意事项】)等。对于存在上述一种或多种风险因素的患者，医生可考虑将患者的每日剂量减少为220mg，即每次1粒110mg的胶囊，每日两次。

2.肾功能损害患者

在开始泰毕全治疗前，应通过计算肌酐清除率对肾功能进行评估，并以此排除重度肾功能损害的患者(即CrCL<30ml/min。尚无数据支持在重度肾功能损害患者(CrCL<30ml/min）中用药；不推荐在这些人群中给予泰毕全治疗(参见【泰毕全禁忌】)。

轻、中度肾功能损害患者无需调整剂量，对于中度肾功能损害患者（肌酐清除率为30~50ml/min），应当毎年至少进行次肾功能评估。在治疗过程中，当存在肾功能可能出现下降或恶化的临床状况时如血容量不足、脱水，以及有一些特定的合并用药)，应当对肾功能进行评估达比加群可经透析清除；临床试验中的该方法应用于临床的经验有限。

3.老年患者

80岁及以上年龄的患者治疗剂量为每日220mg，即每次1粒110mg的胶囊，每日两次。

在老年人中开展的药代动力学研究显示，年龄相关的肾功能下降的患者中，药物暴露会增加。

因为肾功能损伤在老年患者(>75岁)中很常见，在开始泰毕全治疗前应通过计算肌酐清除率对肾功能进行评估，并以此排除重度肾功能损害的患者(即CrCL<30ml/min。参见肾功能损害患者的用法用量。

4.与其他药物的转换治疗

从泰毕全转换为肠道外抗凝治疗

从泰毕全转换为肠道外抗凝治疗应在泰毕全末次给药12小时之后进行。

从肠道外抗凝治疗转换为泰毕全治疗

应在下一次治疗时间前2小时内服用泰毕全，如果患者正在接受维持治疗(如静脉给予普通肝素)，则应在停药时服用泰毕全。

从维生素K拮抗剂转换为泰毕全治疗

应停用维生素K拮抗剂。当INR凝血酶原国际标准化比值<2.0时，可马上给予泰毕全治疗。

从泰毕全转换为维生素K拮抗剂治疗

应当根据患者的肌酐清除率决定何时开始维生素K拮抗剂(VKA）治疗；

当CrCL≥50ml/min时，在达比加群酯停药前3天开始给予VKA治疗；

当30ml/min＜CrCL＜50ml/min时，在达比加群酯停药前2天给予VKA治疗。

5.其他

心脏复律:心脏复律过程中，可维持泰毕全治疗。

遗漏服药：若距下次用药时间大于6小时，仍能服用泰毕全漏服的剂量。如果距下次用药不足6小时，则应忽略漏服的剂量。不可为弥补漏服剂量而使用双倍剂量的药物。


【泰毕全禁忌】



已知对活性成分或泰毕全任一辅料过敏者。

重度肾功能损害(CrCl<30ml/min)患者(参见【泰毕全用法用量】)

临床上显著的活动性出血。

有大出血显著风险的病变或状况，如当前或近期消化道溃疡，高岀血风险的恶性赘生物，近期脑或脊髓损伤，近期脑、脊髓或眼部手术，近期颅内岀血，已知或可疑的食道静脉曲张，动静脉畸形，血管动脉瘤或主要脊柱内或脑内血管异常。

联合应用任何其他抗凝药物，如普通肝素(UFH），低分子肝素(依诺肝素、达肝素等)，肝素衍生物(磺达肝癸钠等)，口服抗凝药（华法林、利伐沙班、阿哌沙班等)，除非在由该种治疗转换至泰毕全或反之(参见【泰毕全用法用量】)，以及UFH用于维持中心静脉或动脉置管通畅的必要剂量(参见【泰毕全药物相互作用】)的这些情况下。

有预期会影响存活时间的肝功能损害或肝病。

联合使用环孢菌素、全身性酮康唑、伊曲康唑和决奈达隆(参见【泰毕全药物相互作用】)。

需要抗凝治疗的人工心脏瓣膜(参见[注意事项])。


【泰毕全注意事项】

肝功能损害

房颤相关性卒中和SEE预防的临床试验中排除了肝酶増高>2ULN（正常值上限)的患者。对这一患者亚组无治疗经验,所以不推荐该人群使用泰毕全。

出血风险

与其他所有抗凝药物样,出血风险増高时,应谨慎使用达比加群酯。在接受达比加群酯治疗的过程中，任何部位都可能发生岀血。如果岀现难以解释的血红蛋白和/或红细胞压积或血压的下降，应注意寻找出血部位。

以下因素与达比加群血药浓度增高有关肾功能下降(CrCL30~50ml/min)、年龄≥75岁、低体重<50kg或联合使用强效P-gp抑制剂如：胺碘酮、奎尼丁或维拉帕米)(参见[用法用量]/[药物相互作用]和[药代动力学])。

联合应用替格瑞洛会使达比加群的暴露量增加，并且可能表现出药效学相互作用，结果导致出血风险增加(参见[药物相互作用])。

在一项预防非瓣膜性房颤成人患者的卒中和SEE研究中，达比加群与胃肠道(大出血发生率较高相关，达比加群酯150mg每日两次给药后，大出血发生率出现統计学意义的增加，这种风险增加出现于老年患者(≥75岁)中。使用乙酰水杨酸(ASA）、氯吡格雷或非甾体抗炎药(NSAID）及存在食管炎、胃炎或需要使用质子泵抑制剂(PPI）或组胺2(H2)-阻滞剂疗的胃食管反流会増加胃肠道出血的风险。在这些房颤患者中，应考虑达比加群酯的剂量为每日220mg，即服用1粒110mg胶囊，每日两次(参见[用法用量])。可考虑使用PPI预防GI出血。

联合应用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)或选择性5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)的患者，出血风险可能增加参见[药物相互作用])。

建议在整个治疗期间内进行密切临床监测（监测出血或贫血的体征），尤其是当存在合并危险因素时（参见[药理毒理]）。

表3周总结了可能增加出血风险的因素，请同时[禁忌]中的禁忌症。

表3可能增加出血风险的因素

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当存在显著增大出血风险的病变、状况、操作和/或药物治疗（例如NSAIDs，抗血小板药物，SSRIs和SNRIs，参见[药物相互作用]）时，需谨慎地进行风险获益评估。泰毕全仅用于获益大于出血风险时。


泰毕全不需要常规抗凝监测。但是，达比加群相关抗凝作用检测可能有助于避免在其他危险因素存在时达比加群的过高暴露。服用泰毕全的患者的INR检测是不可靠的，可能会有INR升高的假阳性报告。所以不应进行INR检测。稀释凝血酶时间(dTT)，蛇静脉酶凝结时间(ECT)和活化部分凝血活酶时间(aPTT)可能提供有效的信息，但这些检查未标准化，解释结果时应谨慎（参见[药理毒理])。


表4显示了可能提示出血风险增高的抗凝检测指标的下限。


表4可能提示出血风险增高的抗凝检测指标的下限
图片描述
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（参见[药理毒理]）


发生急性肾功能衰竭的患者应停用泰毕全（参见[禁忌]）。


体重＜50Kg的患者中数据有限（参见[药代动力学]）。


如发生严重出血，应停止治疗，并调查出血来源（参见[药物过量]）。可能导致出血风险增加的药物不应与泰毕全联合给予，或应谨慎给予（参见[药物相互作用]）。


急性缺血性卒中治疗中溶栓药物的使用
急性缺血性卒中的治疗时，如果患者的dTT、ECT或aPTT未超过当地参考值的正常上限，可考虑使用溶栓药物。


与P-gp诱导物的相互作用
预计泰毕全与P-gp诱导物（如：利福平、贯叶连翘（金丝桃）、卡马西平、或苯妥英等）联合使用会降低达比加群血药浓度，因此应该避免联合使用（参见[药物相互作用]和[药代动力学]）。


手术和操作

手术或有创操作会增加使用达比加群酯患者的出血风险。因此，接受外科手术时可能需暂时停用达比加群酯。


当因为操作而暂时停用泰毕全治疗时，应谨慎，并进行抗凝监测。肾功能不全患者的达比加群清除可能需要花费较长时间（参见[药代动力学]）。在任何操作之前必须考虑到这一点。在这类情况下，凝血检查（参见[注意事项]和[药理毒理]）可能有助于测定止血功能是否仍然受损。


手术前

表5总结了有创或手术操作前停药标准。


表5有创或手术操作前停药标准
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如需进行紧急操作，应暂时停用达比加群酯。在可能的情况下应延迟手术/操作至末次给药后至少12小时。如果不能推迟手术，可能会存在出血风险增加。应就出血风险与操作的紧迫性进行权衡（心脏复律请参见【泰毕全用法用量】）。


椎管内麻醉/硬膜外麻醉/腰椎穿刺

椎管内麻醉等操作可能需要彻底止血。


外伤或反复穿刺以及硬膜外导管使用时间延长可能增加椎管或硬膜外血肿的发生风险。在拔除导管后，应至少间隔2小时方可给予首剂达比加群酯。需要密切监测这些患者的神经系统体征和椎管或硬膜外血肿症状。


出血风险增加的手术后患者
有出血风险的患者或有过量暴露风险的患者，尤其是中度肾功能不全的患者(CrCL30～50ml/min)，治疗时应谨慎（参见[注意事项]和[药理毒理]）。应在完全止血后重新开始治疗。


高手术死亡风险和存在血栓栓塞事件的内在危险因素的患者
这些患者使用达比加群的有效性和安全性数据有限，因此，他们在使用泰毕全时应谨慎。

心肌梗死
在III期研究RE-LY（参见【泰毕全临床试验】）中，达比加群酯110mg每日两次、达比加群酯150mg每日两次和华法林，心肌梗死(MI)的总体年化事件率分别为0.82％、0.81％和0.64％。在以下亚组中：既往曾有心肌梗死的患者、年龄≥65岁且伴有糖尿病或冠脉疾病的患者、左心室射血分数＜40％的患者和中度肾功能不全的患者，MI的风险较高（与治疗药物无关）；各组间无差异。此外，联合服用ASA+氯吡格雷或仅氯吡格雷的患者，也观察到了较高的心肌梗死风险。


人工心脏瓣膜患者的血栓栓塞和出血事件

采用机械人工心脏瓣膜的患者禁用泰毕全（参见【泰毕全禁忌】）。在RE-ALIGN试验中对采用双叶式机械人工心脏瓣膜患者使用泰毕全的安全性和有效性进行了评价。采用双叶式机械人工心脏瓣膜（最近植入或入组前植入超过3个月）的患者被随机分配到经剂量调整的华法林组或达比加群酯150、220或300毫克每日两次组。由于达比加群酯组比华法林组发生了更多的血栓栓塞事件（瓣膜血栓、卒中、短暂性脑缺血发作和心肌梗死）和更多的大出血事件（主要观察到为由于血流动力学不稳定而需要干预的术后心包渗出），RE-ALIGN试验提前中止。在双叶式机械瓣膜植入术后三天内使用达比加群酯的患者和入组前瓣膜植入超过三个月的患者都观察到了出血和血栓栓塞事件。因此，采用机械人工心脏瓣膜的患者禁用泰毕全（参见【泰毕全禁忌】）。


尚未对有其它瓣膜性心脏病（包括存在的生物心脏瓣膜）的房颤患者使用达比加群酯预防血栓事件进行研究，因此在这些患者中不推荐使用泰毕全。


着色剂
泰毕全硬胶囊包含着色剂日落黄(E110)，可能引起过敏反应。


对驾驶和操作机器能力的影响
对驾驶和操作机器能力的影响尚未进行研究。


【泰毕全孕妇及哺乳期妇女用药】



妊娠

尚无关于妊娠女性暴露于泰毕全的充分数据。

动物研究已表明有生殖毒性（参见[药理毒理]中的毒理研究）。是否存在对人类的潜在风险未知。

在接受达比加群酯治疗的育龄女性应避免妊娠。除非确实必需，否则妊娠女性不应接受泰毕全治疗。

哺乳

尚无达比加群对哺乳期婴儿影响的临床数据。使用泰毕全治疗期间应停止哺乳。

生殖

尚无人体试验数据。

在动物研究中，对雌性动物生育力的影响表现为70mg/kg（比患者血浆暴露水平高5倍的水平）时着床数下降和着床前损失增加。未观察到对雌性动物生育力有其他影响。对雄性动物生育力没有影响。在对母体有毒性的剂量下（比患者血浆暴露水平高5～10倍的水平），观察到大鼠和家兔胎仔体重和胚胎胎仔存活能力下降，而且胎仔变异性增加。在出生前和出生后研究中，在对母体有毒性的剂量水平下（比患者血浆暴露水平高4倍的水平），观察到胎仔死亡率增加。




【泰毕全药代动力学】



口服给/药后，达比加群`酯迅速且完全转化为达比加群，后者是泰毕全在血浆中的活性成分。前体药物达比加群酯通过酯酶催化水解形成有效^成分达比加群是主要代谢反应。

泰毕全口服给药后达比加群的绝对生物利用度约为6.5％。健康志愿者口服泰毕全后，达比加群在血浆中的药代动力学特点表现为血药浓度迅速增高，给药后0.5至2.0小时达到峰浓度（Cmax）。

吸收

有研究评估了达比加群酯的术后吸收情况，结果显示，与健康志愿者相比，手术后1至3小时的吸收速度相对较慢，血浆浓度一时间曲线平缓，且无明显的血浆浓度峰值出现。

在手术后阶段，由于与口服药物制剂无关的麻醉、胃肠道麻痹和外科手术效应等影响因素，导致服药后6小时达到血浆峰浓度。进一步研究结果显示，吸收减缓和延迟通常仅出现在手术当天。在此之后，达比加群吸收迅速，在给药后2小时血浆浓度达到峰值水平。

进食不会影响达比加群酯的生物利用度，但会使血药浓度达峰时间延后2小时。

与参比胶囊剂型相比，在去除羟丙基甲基纤维素(HPMC)胶囊外壳直接服用其中的颗粒时的口服生物利用度可能会出现最高达75％的增加。

因此，在临床使用过程中应始终注意保持HPMC胶囊的完整性以避免无意导致达比加群酯生物利用度的增高。所以应告知患者不可打开胶囊而单独服用其中的颗粒（例如，分散在食物或置于饮料中服用）。

分布

曾观察到达比加群非浓度依赖性的较低的(34～35％)人血浆蛋白结合率。达比加群的分布容积为60～70L，后者超过了人体体液总量，提示达比加群具有中度的组织分布特性。

Cmax和血药浓度时间曲线下面积呈剂量依赖性。达比加群血浆浓度呈双幂下降，平均终末半衰期在健康老年人中约为11小时。在多次给药后观察到的终末半衰期约为12至14小时。半衰期不依赖于给药剂量。但如以下表11所示，半衰期在肾功能不全时会出现延长。

代谢和消除

在健康男性的试验中评估了单剂静脉给予放射性标记达比加群后其代谢和排泄情况。静脉给药后，达比加群相关的放射性主要经由尿液排泄(85％)。粪便排泄占给药剂量的。

对雌性动物生育力的影响表现为70mg/kg（相当于患者血浆暴露水平的5倍）时着床数下降和着床前损失增加。在对母体产生毒性的剂量下（相当于患者血浆暴露水平的5～10倍），观察到大鼠和家兔的胎仔体重和胚胎胎仔存活能力下降，而且胎仔变异性增加。在出生前和出生后的研究中，在对母体产生毒性的剂量水平下（高于患者中观察到的血桨暴露水平的4倍），观察到胎仔死亡率增加。

在大鼠和小鼠中开展的终生毒理学研究中，在达比加群最大剂量达到200mg/kg时，也未发现潜在致瘤性证据。

6％。总体放射性回收量在给药后168小时达到给药剂量的88～94％。达比加群可经由共轭反应形成具有药理学活性的乙酰葡糖醛酸苷共轭产物。共有1-0、2-0、3-0和4-0-乙酰葡糖醛酸苷这四种位置异构体，血浆中每种成分占达比加群总量的比例低于10％。仅可通过高敏分析方法测得存在微量的其他代谢产物。达比加群主要以原形经由尿液清除，清除率为与肾小球滤过率相应，约为100ml/min。

特殊人群

肾功能不全：
在一项I期临床研究中，与不伴有肾功能不全的志愿者相比，在中度肾功能不全(CrCL：30～50ml/min)的志愿者中口服泰毕全后的达比加群暴露量(AUC)大约可增高2.7倍。

与不伴有肾功能不全者相比，在少数伴有重度肾功能不全(CrCL10—30ml/min)的志愿者中，达比加群暴露量(AUC)可增高约6倍，半衰期大约延长2倍（参见【泰毕全用法用量】、【泰毕全禁忌】和【泰毕全注意事项】）。

表11在健康人和肾功能不全者中的总达比加群半衰期概况。
图片描述

达比加群的透析清除己在7例终末期肾病(ESRD)且无房颤的患者中进行了研究。透析速度为700ml/min，时间为4小时，血流速度为200ml/min或350-390ml/min，结果是达比加群浓度的50％至60％分别被清除。当血流速度升高至300ml/min时，透析清除的药物量与血流速度呈等比例。达比加群的抗凝活性随着血浆浓度的下降而下降，而PK/PD关系未受操作影响。

RE-LY研究中的中位CrCL为68.4ml/min。近一半(45.8％)RE-LY患者的CrCL在50～80ml/min之间。与无肾功能不全的患者(CrCL≥80ml/min)相比，中度肾功能不全的患者（CrCL在30-50ml/min之间）在给药前和给药后达比加群血药浓度分别平均高2.29倍和1.81倍。


老年人：
Ⅰ期研究中，老年人的药代动力学研究显示，AUC较年轻人增加40％至60％，Cmax则增高超过25％。

年龄对达比加群暴露量的影响在RE-LY研究中也得到了证实，该项研究显示，与年龄介于65岁至75岁之间的受试者相比，年龄≥75岁者的血药浓度谷值增高约31％，年龄＜65岁者的血药浓度谷值降低约22％（参见【泰毕全用法用量】和【泰毕全注意事项】）。


肝功能不全：
与12例对照者相比，12名伴有中度肝功能不全（ChildPughB）患者的达比加群暴露量无改变（参见【泰毕全注意事项】）。


体重：
与体重介于50至100kg者相比，体重＞100kg的患者的达比加群血药浓度谷值降低约20％。大多数受试者(80.8％)体重介于50kg～100kg范围内，并未发现明显差异（参见【泰毕全注意事项】）。体重轻于50kg的患者的相关数据有限。


性别：
在房颤患者中，女性的谷浓度和给药后浓度平均高出30ch。不需要进行剂量调整。


种族：
白种人、非洲裔美国人、西班牙人、日本人或中国人之间在达比加群药代动力学和药效学方面未观察到临床上相关的种族差异。


药代动力学相互作用

前体药物达比加群酯是外流转运体P-gp的底物，而达比加群则不是它的底物。因此，己对与P-gp转运蛋白抑制剂（胺碘酮、维拉帕米、克拉霉素、奎尼丁、决奈达隆和酮康唑）和诱导剂（利福平）的联合用药进行过研究（参见[注意事项]和[药物相互作用]）。

体外相互作用研究未发现对细胞色素P450主要同功酶的任何抑制或诱导。这也通过健康志愿者的体内研究得到了确认，未发现泰毕全治疗和以下活性物质有相互作用：阿托伐他汀(CYP3A4)、地高辛（P-gp转运蛋白相互作用）和双氯芬酸(CYP2C9)。

【泰毕全贮藏】
密封，在25℃以下干燥保存
【泰毕全包装】
双铝泡罩包装，每盒10粒（1*10粒/板）每盒30粒（3*10粒）或每盒60粒（6*10粒/板）胶囊
【泰毕全有效期】
36个月
【泰毕全批准文号】