熊去氧胆酸是一种亲水性胆汁酸,其化学结构为3α,7β-二羟基、5胆烷酸,最早是从中国黑
熊胆汁中分离出来,约占正常人胆汁酸池的3,是鹅去氧胆酸在肠道细菌作用下的78羟基差向异构体。很早以前,我国中医就已将其应用于各种
肝病的治疗。日本及欧洲学者最早提出熊去氧胆酸能够治疗胆固醇结石。1985年Leuschner等用其治疗
胆结石时发现熊去氧胆酸可同时降低血清转氨酶,此后,大量的临床试验表明,熊去氧胆酸对一些肝病确有疗效。本文就熊去氧胆酸在胆汁淤积性肝病中的应用进展做一概述。
促进胆汁分泌
胆汁淤积性肝病中,其肝胆管分泌功能受损,胆汁酸及其他潜在毒性的胆汁成分在肝细胞贮留,引起肝细胞的损伤、凋亡、甚至坏死。熊去氧胆酸刺激胆汁及其他有机化合物分泌的主要机制包括:通过影响钙离子、蛋白激酶C和有丝分裂原激活蛋白激酶等依赖的级联反应,增强肝细胞的分泌能力;熊去氧胆酸通过胆小管膜上的转运蛋白的表达合成,或通过磷酸化直接激活转运蛋白,提高肝细胞的分泌胆汁功能;另外,熊去氧胆酸还能抑制胆汁酸在肠道重吸收,降低肝内及血液中毒性胆汁酸的浓度。
抑制细胞调亡
内源性疏水性胆汁酸,如甘氨鹅脱氧和甘氨脱氧胆酸,在肝细胞淤积,活化Fas受体,继而激活半胱天冬酶-8(caspase-8)和促调亡蛋白Bid,使Bax蛋白移位至线粒体,导致线粒体酶通透性改变(MMPT),释放细胞色素C,进一步引起肝细胞凋亡,这可引起肝细胞炎症性改变及
肝纤维化。研究发现,熊去氧胆酸可明显抑制细胞凋亡,其主要机制为阻止凋亡蛋白Bax的移位;减轻线粒体肿胀;以及抑制细胞色素C的释放。另外,熊去氧胆酸还可激活表皮生长因子受体(EGFR)和促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)而诱导生存信号,从而抑制凋亡。
细胞保护,减少疏水性胆汁酸毒性
在胆汁淤积性肝病中,疏水性胆汁酸如鹅去氧胆酸、去氧胆酸、石胆酸在肝内积聚,作用在肝细胞膜上,使其极性增加,干扰膜的脂质组成,使膜的通透性增加,诱导肝细胞破坏。熊去氧胆酸作为亲水性胆汁酸,通过与细胞膜非极性结构结合,降低膜的极性,稳定细胞膜:。熊去氧胆酸分子亦可直接竞争性取代细胞膜中的毒性胆汁酸。应用治疗剂量熊去氧胆酸(每日13-15mg/kg)后,熊去氧胆酸可改变胆汁酸池中亲水性/疏水性胆汁酸比例,成为血清和胆汁中主要胆汁酸,减少毒性胆汁酸对肝细胞的毒性。
最初的研究表明,熊去氧胆酸具有改变胆汁酸池组成、保护肝细胞膜、调节免疫、抗氧化、增加胆汁中碳酸氢盐等作用。最近的研究发现,应用于胆汁淤积性肝病中,熊去氧胆酸作为细胞内信号转导因子,有促进受损肝细胞胆汁分泌功能,抑制肝细胞凋亡和细胞保护等作用。