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韦瑞德(富马酸替诺福韦二吡呋酯片)作用

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药品名称：韦瑞德
药品通用名：富马酸替诺福韦二吡呋酯片
韦瑞德规格：300mg*30片
韦瑞德单位：盒
韦瑞德价格

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富马酸替诺福韦二吡呋酯片(韦瑞德)功效与作用：

【韦瑞德功能主治】
HIV-1感染
富马酸替诺福韦二吡呋酯适用于与其他抗逆转录病毒药物联用，治疗成人HIV-1感染。
使用富马酸替诺福韦二吡呋酯开始治疗HIV-1感染时，应考虑以下几点：
富马酸替诺福韦二吡呋酯不应与含有替诺福韦的固定剂量复方制剂联用，包括：
·依非韦伦/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯；
·利匹韦林/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯；
·艾维雷韦/克比司特/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯；
·恩曲他滨替诺福韦。
慢性乙型肝炎
富马酸替诺福韦二吡呋酯适用于治疗慢性乙肝成人和≥12岁的儿童患者。
在开始使用富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗HBV感染时，应考虑到以下要点：
·成人患者中该适应症的确立基于从初次接受核苷治疗的受试者和既往接受过治疗且证实拉米夫定耐药的受试者中获得的安全性和疗效数据。受试者为肝功能代偿的HBeAg阳性和HBeAg阴性慢性乙肝成人受试者。
·富马酸替诺福韦二吡呋酯在数量有限的患有失代偿期肝病的慢性乙肝受试者中进行过评价。
·临床试验中基线时存在阿德福韦相关突变的受试者数量太少，因此尚无法对疗效下结论。

【韦瑞德药理作用】
药理作用
作用机制：富马酸替诺福韦酯是一种一磷酸腺苷的开环核苷膦化二酯结构类似物。富马酸替诺福韦二吡呋酯首先需要经二酯的水解转化为替诺福韦，然后通过细胞酶的磷酸化形成二磷酸替诺福韦，也叫链末端终止剂。二磷酸替诺福韦通过与天然底物5"-三磷酸脱氧腺苷竞争，并且在与DNA整合后终止DNA链，从而抑制HIV-1反转录酶和HBV反转录酶的活性。二磷酸替诺福韦对哺乳动物DNA聚合酶α、β和线粒体DNA聚合酶γ是弱抑制剂。
抗HIV活性：
抗病毒活性：在淋巴母细胞系、原代单核细胞/巨噬细胞和外周血淋巴细胞中评估了替诺福韦抗实验室和临床分离HIV-1抗病毒活性。替诺福韦的EC50(50％有效浓度)值在0.04μM至8.5μM之间。在替诺福韦与核苷反转录酶抑制剂(阿巴卡韦、去羟基苷、拉米夫定、司他夫定、扎西他滨、齐多夫定)、非核苷反转录酶抑制剂(地拉韦定、依非韦伦、奈韦拉平)、蛋白酶抑制剂(安普那韦、茚地那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦)联合用药的研究中，替诺福韦没有拮抗作用。在细胞培养中替诺福韦对HIV-1的亚型A、B、C、D、E、F、G、O有抗病毒活性(EC50值范围为：0.5μM至2.2μM)，对HIV-2有因病毒株而异的活性(EC50值范围为：1.6μM至5.5μM)。
耐药性：在细胞培养中挑选出了对替诺福韦敏感性降低的HIV-1分离病毒株。这些病毒的反转录酶都出现K65R突变，对替诺福韦的敏感性降低了2-4倍。
在对未接受过治疗的受试者进行的研究903中(富马酸替诺福韦二吡呋酯XxX拉米夫定XxX依非韦伦与司他夫定XxX拉米夫定XxX依非韦伦)，对144周内病毒学失败受试者中分离的病毒株进行了基因分析结果显示与依非韦伦和拉米夫定耐药有关的突变最为常见，两个治疗组之间没有差异。在所分析的患者分离病毒株中，富马酸替诺福韦二吡呋酯组中K65R突变的发生率为8/47(17％)，司他夫定组为2/49(4％)。富马酸替诺福韦二吡呋酯组144周内病毒出现K65R的8名受试者中，有7名发生在治疗的前48周内，另1名发生在第96周。该研究中没有发现其他导致对富马酸替诺福韦二吡呋酯耐药的突变。
在对未经治疗的受试者进行的研究934中(富马酸替诺福韦二吡呋酯XxX恩曲他滨XxX依非韦伦与齐多夫定/拉米夫定XxX依非韦伦)，对所有在第144周HIV-1RNA>400拷贝/mL确认病毒学应答失败的或提前终止治疗的受试者中分离出的HIV-1进行了基因型分析。结果显示出现依非韦伦耐药相关的突变最为常见，两个治疗组中相似。在所分析的受试者分离病毒株中，与恩曲他滨和拉米夫定耐药有关的M184V突变在富马酸替诺福韦二吡呋酯XxX恩曲他滨组发生频率为2/19，在齐多夫定/拉米夫定组为10/29。在持续144周的研究934中，使用标准的基因型分析，没有在受试者的HIV-1中检测到K65R突变。
交叉耐药性：某些特定反转录酶抑制剂之间存在着交叉耐药性。由替诺福韦筛选出的K65R突变在一些接受阿巴卡韦、去羟基苷、或扎西他滨治疗的HIV-1感染受试者中也被筛选出来。含有这种突变的HIV分离病毒株对恩曲他滨和拉米夫定的敏感性下降。因此，在携有K65R突变的患者中可能发生对这些药物的交叉耐药。从20名平均出现3种与齐多夫定相关的反转录酶突变(M41L、D67N、K70R、L210W、T215Y/F、K219Q/E/N)的受试者中分离出的HIV-1病毒株显示，对替诺福韦的敏感性下降了3.1倍。
在对接受过治疗的受试者进行的研究902和907中(富马酸替诺福韦二吡呋酯XxX标准背景治疗(SBT)与安慰剂XxX标准背景治疗)，第96周期间接受富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗发生病毒学失败的受试者有14/304(5％)，对替诺福韦的敏感性下降超过1.4倍(中位值为2.7倍)。对在基线和失败时分离出的病毒株进行基因型分析的结果表明，HIV-1反转录酶基因中出现了K65R突变。
在参加研究902和907的接受过治疗的受试者中，在基线病毒基因型(N=222)方面评价了患者对富马酸替诺福韦二吡呋酯的病毒学反应。
在这些临床试验中，94％接受评价参与者的基线HIV-1分离病毒株表达了至少一种核苷反转录酶抑制剂(NRTI)突变。在基因亚型研究中，受试者病毒学反应与总体试验结果相似。
几项探索性分析评价了特定突变和突变模式对病毒学结果的影响。因为存在大量的比较方式，所以没有进行统计学检验。富马酸替诺福韦二吡呋酯对先前存在的与齐多夫定耐药相关的突变(M41L、D67N、K70R、L210W、T215Y/F、或K219Q/E/N)呈现不同程度交叉耐药性，其程度与特定突变的数目与种类相关。接受富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗、出现3种或以上齐多夫定耐药相关突变(包含了M41L或L210W反转录酶突变)的HIV-1受试者对富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗的应答降低；然而与安慰剂相比，这些受试者应答仍显示改善。D67N、K70R、T215Y/F、K219Q/E/N突变的出现，似乎不影响对富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗的应答。病毒出现L74V取代基因突变但无齐多夫定耐药相关取代基因突变的受试者(N=8)对富马酸替诺福韦二吡呋酯应答下降。病毒表达Y115F(N=3)、Q151M(N=2)取代基因突变或T69插入基因突变(N=4)的受试者相关数据有限，所有受试者应答均下降。
在试验方案规定的分析中，出现与阿巴卡韦/恩曲他滨/拉米夫定耐药相关的M184V突变的HIV-1受试者对富马酸替诺福韦二吡呋酯的病毒学应答没有降低。这些患者中HIV-1RNA反应在第48周期间持续存在。
研究902和907表型分析：接受过治疗的受试者(N=100)基线HIV-1表型分析表明，基线病毒对富马酸替诺福韦二吡呋酯的敏感性和患者对富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗的应答之间存在相关性。表14按照基线富马酸替诺福韦二吡呋酯的敏感性总结了HIV-1RNA的应答。
抗HBV活性：
抗病毒活性：在HepG22.2.15细胞系中对替诺福韦抗HBV的抗病毒活性进行评估，替诺福韦的EC50值在0.14～1.5μM之间，CC50(50％细胞毒性浓度)值大于100μM。在细胞培养中研究替诺福韦与核苷类HBV逆转录酶抑制剂恩替卡韦、拉米夫定和替比夫定，以及与核苷类HIV-1逆转录酶抑制剂恩曲他滨联合用药的抗病毒活性，未观察到任何拮抗作用。
耐药性：对于研究0102、0103、0106、0108、0121和LOC114648中接受富马酸替诺福韦二吡呋酯单药治疗至少24周但在每研究年末时(或终止富马酸替诺福韦二吡呋酯单药治疗时)病毒血症HBVDNA仍大于或等于400拷贝/毫升的受试者，用其治疗前和治疗期间配对的分离HBV逆转录酶氨基酸序列(部分或全段序列)样本进行每年一次至240周的富马酸替诺福韦二吡呋酯累积基因型耐药评估。研究0102和0103核苷初治人群中，HBeAg阳性受试者基线病毒载量高于HBeAg阴性受试者，并且在富马酸替诺福韦二吡呋酯单药治疗末次给药时间点时仍呈现病毒血症受试者比率显著较高(分别为15％和4％)。
仍呈现病毒血症受试者的HBV分离株显示有治疗期间出现的突变(表15)；但是，并未出现发生率高且与富马酸替诺福韦二吡呋酯耐药(基因型和表型分析)相关的特定突变。
交叉耐药：在HBV核苷/核苷酸类似物逆转录酶抑制剂之间观察到交叉耐药。
基于细胞试验，拉米夫定和替比夫定耐药相关rtV173L、rtL180M和rtM204I/V突变的HBV病毒株对替诺福韦的敏感性为野生型病毒的0.7至3.4倍。rtL180M和rtM204I/V双突变后对替诺福韦的敏感性降低3.4倍。
恩替卡韦耐药相关rtL180M、rtT184G、rtS202G/I、rtM204V和rtM250V突变的HBV病毒株对替诺福韦的敏感性为野生型病毒的0.6至6.9倍。
阿德福韦耐药相关rtA181V和/或rtN236T突变的HBV病毒株对替诺福韦的敏感性为野生型病毒的2.9至10倍，携带rtA181T突变基因的病毒株对替诺福韦的敏感性为野生型病毒的0.9至1.5倍。
研究0102、0103、0106、0108和0121中有152名受试者在开始接受富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗时HBV携带已知对HBV核苷/核苷酸类似物逆转录酶抑制剂耐药的突变基因：14名携带阿德福韦耐药相关突变基因(rtA181S/T/V和/或rtN236T)，135名携带拉米夫定耐药相关突变基因(rtM204I/V)，3名携带阿德福韦和拉米夫定耐药相关突变基因。在使用富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗长达240周后，11/14名阿德福韦耐药HBV受试者、124/135名拉米夫定耐药HBV受试者和2/3名阿德福韦和拉米夫定耐药HBV受试者均达到并维持病毒抑制(HBVDNA小于400拷贝数/mL)。3/5名携带rtA181T/V和rtN236T突变病毒的受试者仍有病毒血症。
毒理研究
遗传毒性
富马酸替诺福韦二吡呋酯在体外小鼠淋巴试验中能导致基因突变，在Ames试验中结果为阴性。在一项体内小鼠微核试验中，富马酸替诺福韦二吡呋酯对雄性小鼠给药结果为阴性。
生殖毒性
根据体表面积比较，在大鼠中以相当于人10倍的剂量给予富马酸替诺福韦二吡呋酯，雄性大鼠在交配前连续28天给予药物、雌性大鼠在交配前到妊娠第7天连续15天给予药物，结果显示富马酸替诺福韦二吡呋酯对生育能力、交配行为和早期胚胎发育均未见影响。然而，在雌性大鼠中出现发情周期的改变。
致癌性
在小鼠和大鼠中进行了富马酸替诺福韦二吡呋酯的长期经口给药致癌性研究，暴露水平最高大约分别为人体HIV-1感染治疗剂量的16倍(小鼠)和5倍(大鼠)。雌性小鼠在高剂量下(暴露水平比人高16倍)肝脏腺瘤增加。大鼠最高暴露水平是人治疗剂量5倍时，未见致癌性。
其它毒性
在毒理学研究中，以大于或等于6倍的人体暴露水平(以AUC计)对大鼠、犬、猴给予替诺福韦和富马酸替诺福韦二吡呋酯，出现了骨毒性。在猴中，骨毒性被诊断为骨软化症。在猴中，替诺福韦减量或停用后，骨软化症呈现出可逆性。在大鼠和犬中，骨毒性表现为骨矿物质密度降低。骨毒性的潜在机制未知。
在4种动物中发现了肾毒性的证据。在这些动物中，观察到了不同程度的血清肌酐、尿酸氮、糖尿、蛋白尿、磷酸尿、和/或钙尿增加以及血磷降低。这些毒性是在比人高2~20倍的暴露水平(以AUC计)下观察到的。肾脏异常尤其是磷酸尿与骨毒性的关系未知。

【韦瑞德药物相互作用】
富马酸替诺福韦二吡呋酯与去羟肌酐联合给药时应当谨慎，接受联合用药的患者应当密切监测与去羟肌酐有关的不良事件。在出现与去羟肌酐相关的不良反应的患者中，应当停用去羟肌酐。
与富马酸替诺福韦二吡呋酯联合给药时，去羟肌酐的最大血清浓度（Cmax）和血浆浓度时间曲线下面积（AUC）显著升高（参见[药代动力学]）。这种相互作用的机制尚未明确。较高的去羟肌酐浓度有可能导致与去羟肌酐有关的不良反应，包括胰腺炎和神经病变。在接受富马酸替诺福韦二吡呋酯和去羟肌酐每天400mg的患者中，观察到CD4XxX细胞计数下降。
在体重>60kg的患者中，与富马酸替诺福韦二吡呋酯联用时，去羟肌酐肠溶剂的剂量应当减至每天250mg。在体重<60kg的患者中，与富马酸替诺福韦二吡呋酯联用时，去羟肌酐肠溶剂的剂量应当减至每天200mg。联合给药时，富马酸替诺福韦二吡呋酯和去羟肌酐肠溶剂可以在空腹状态下或与清淡食物（<400kcal，20％脂肪）同时给药。如需查阅富马酸替诺福韦二吡呋酯和去羟肌酐联合用药的更多信息，请参考去羟肌酐的完整说明书。
阿扎那韦和洛匹那韦/利托那韦可使替诺福韦浓度增加。这种相互作用的机制尚未明确。在接受阿扎那韦和洛匹那韦/利托那韦和富马酸替诺福韦二吡呋酯的患者中，应当监测其与富马酸替诺福韦二吡呋酯相关的不良反应。在出现与富马酸替诺福韦二吡呋酯相关的不良事件的患者中，应当停用富马酸替诺福韦二吡呋酯。
富马酸替诺福韦二吡呋酯能够降低阿扎那韦的AUC和Cmin。与富马酸替诺福韦二吡呋酯合用时，建议阿扎那韦300mg与利托那韦100mg同时给药。如果没有利托那韦，阿扎那韦不应与富马酸替诺福韦二吡呋酯联合给药。
因为替诺福韦主要通过肾脏清除，所以富马酸替诺福韦二吡呋酯与能够导致肾功能减低或与肾小管主动清除竞争的药物合用，能够使替诺福韦的血清浓度升高和/或使其他经肾脏清除的药物浓度增高。此类药物包括但不限于阿德福韦酯、西多福韦、阿昔洛韦、万乃洛韦、更昔洛韦和缬更昔洛韦。降低肾功能的药物可能会使替诺福韦血清浓度升高。
富马酸替诺福韦二吡呋酯不应与阿德福韦酯联合给药治疗慢性乙肝。