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协安之(缬沙坦氨氯地平片(Ⅰ))作用

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药品名称：协安之
药品通用名：缬沙坦氨氯地平片(Ⅰ)
协安之规格：(80mg:5mg)*10片
协安之单位：盒
协安之价格

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缬沙坦氨氯地平片(Ⅰ)(协安之)功效与作用：

【协安之适应症】

治疗原发性高血压。
协安之用于单药治疗不能充分控制血压的患者。
【协安之药理作用】

协安之包括缬沙坦和氨/氯地平两种降压活性成份，这两种成份在控制血压方面作用机制`互补：氨氯地平属于钙通道阻滞剂类药物，缬沙坦属于血管紧张素II受体拮抗剂类药物。两种成份合用的降压效果优于其中任一成份单药治疗。

临床前安全性信息
氨氯地平/缬沙坦
在数个动物种属中进行的各种氨氯地平/缬沙坦临床前安全性研究没有影响人类使用治疗剂量氨氯地平/缬沙坦的不良发现。用固定剂量的复方制剂在大鼠和狨猴中进行持续13周的动物研究，并在大鼠中进行对胚胎毒性的研究。

一项为期13周的大鼠口服毒性研究结果显示，给予雄性大鼠≥3/48mg/kg/天的剂量以及给予雌性大鼠≥120/7.5mg/kg/天的剂量后，出现氨氯地平/缬沙坦相关性腺胃炎症。针对绒猴进行的为期13周的研究中，尽管在高剂量组中观测到大肠炎症（≤5/80mg/kg/天的剂量下未发现），但在给予任何剂量后-均未观测到腺胃炎症。协安之临床试验结果显示，复方制剂与各成份单药治疗相比，其胃肠不良反应的发生率并未升高。

大鼠口服给药胚胎-胎儿发育研究中，给予剂量水平5:80mg/kg/天氨氯地平：缬沙坦、10:160mg/kg/天氨氯地平：缬沙坦和20:320mg/kg/天氨氯地平：缬沙坦，高剂量复方用药组发现与治疗有关的母体和胎儿影响（发育延迟和改变，同时有显著的母体毒性）。胚胎-胎儿影响未观察到不良作用水平（NOAEL）为10:160mg/kg/天氨氯地平：缬沙坦。这些剂量分别是MRHD用药患者（10/320mg/60kg）全身暴露的4.3倍和2.7倍。

氨氯地平：缬沙坦复方药物没有检测致突变性，致畸变性，对生育行为的影响或者致癌性，因为没有证据表明这两种药物之间存在相互作用。

氨氯地平
氨氯地平有充分的临床和非临床安全性数据。致癌性研究、致突变研究没有观察到相关发现。

致癌性
按照日剂量0.5，1.25和2.5mg/kg将氨氯地平加到食物中，大鼠和小鼠连续服用两年，没有发现任何致癌迹象。最高剂量（以mg/m2为单位，小鼠与临床最大推荐剂量10mg相似，而大鼠是其两倍*）接近小鼠的最大耐受剂量，但不是大鼠的最大耐受剂量。

致突变性
致突变性研究表明，在基因和染色体水平上没有出现药物相关性影响。
对生育能力的影响
大鼠给予剂量高达10mg/kg/天的氨氯地平（交配前雄性给药64天，雌性给药14天）对生育力没有影响，该剂量为体重为50kg的患者最大人用推荐剂量10mg的8倍（以mg/m2计）。

怀孕的大鼠和家兔在各自的主要器官发生阶段口服给予剂量高达10mg氨氯地平/kg/天氨氯地平马来酸盐没有发现致畸性或胚胎/胎儿毒性。但是窝仔数量显著降低（约50％），宫内死亡数量显著升高（约5倍）。该剂量下氨氯地平延长大鼠妊娠时间和产程。

分别对氨氯地平的致突变性、致畸性、生殖行为影响，以及致癌性进行检测，结果均为阴性。

缬沙坦
基于传统的安全药理学、遗传毒性、致癌性和对生育影响的临床前研究显示，没有发现对人类有特别的危害。

安全药理学和长期毒性：在数个动物种属中进行的各种临床前安全性研究没有影响人类使用治疗剂量缬沙坦的不良发现。临床前安全性研究中，高剂量缬沙坦（200～600mg/kg体重/天）造成大鼠红细胞参数降低（红细胞，血红蛋白，红细胞压积）以及肾血流动力学变化（雄性大鼠血尿素氮轻微升高，以及肾小管增生和嗜碱性粒细胞增多）。大鼠试验中的这些剂量（200和600mg/kg/天）分别是最大人用推荐剂量（以mg/m2计）的约6倍和18倍（计算时假定体重60kg的患者口服剂量为320mg/天）。狨猴使用类似剂量出现类似变化，不过情况更严重，特别是肾脏变化发展成肾病，包括血尿素氮和肌酐升高。在这两种动物中还发现了肾小球旁细胞增生。所有变化均是由缬沙坦的药理学作用引起，导致低血压时间延长，特别是在狨猴中。人用治疗剂量的缬沙坦与肾小球旁细胞增生没有相关性。

生殖毒性：口服剂量最高达到200mg/kg/天的时，缬沙坦对雄性大鼠和雌性大鼠的生育能力没有不良影响。小鼠、大鼠和家兔的胚胎-胎儿发育研究（II期）中，大鼠给予≥600mg/kg/天缬沙坦时观察到胎儿毒性和母体毒性，家兔中观察到胎儿和母体毒性的剂量≥10mg/kg/天。在围产期和出生后发育毒性（III期）研究中，在孕晚期和哺乳期间大鼠子代给予600mg/kg/天药物发现存活率稍有降·低，发育稍有延迟。

致突变性：在各种标准的体外和体内遗传毒性研究中，缬沙坦在基因水平和染色体水平上均没有潜在的致突变性。

致癌性：在喂食小鼠和大鼠饲料中加缬沙坦，最高剂量分别为160和200mg/kg/天，持续两年时间，没有观察到致癌性。

【协安之药物相互作用】）。

肾动脉狭窄患者
单侧或双侧肾动脉狭窄、或动脉狭窄至单侧肾丧失功能的患者应慎用协安之，因为这类病人的血尿素和血清肌酐含量可能会升高。在对单侧或双侧肾动脉狭窄的高血压患者进行的ACE抑制剂的研究中，发现血清肌酸酐和血尿素氮升高。在为期4天的缬沙坦治疗12名单侧肾动脉狭窄高血压患者的研究中，没有观察到血清肌酸酐或血尿素氮有明显的升高。未在单侧或双侧肾动脉狭窄患者中进行缬沙坦长期治疗研究，不过预期与ACE抑制剂作用相似。

*肾移植患者*
迄今为止，尚未取得协安之在近期接受肾移植的患者使用的安全性数据。
*充血性心力衰竭*
氨氯地平的研究：一般情况下，严重充血性心衰（纽约心脏学会（NYHA）功能分级III-IV）病人应慎用包括氨氯地平在内的钙离子通道阻滞剂。在一项安慰剂对照试验中，对1153名接受稳定剂量的ACE抑制剂、地高辛和利尿剂治疗的NYHAIII级和IV级心力衰竭患者进行了氨氯地平（5～10mg/天）的研究。最短随访6个月，平均14个月。对于生存率和心脏发病率（定义为危及生命的心律不齐、急性心肌梗死或由于心力衰竭恶化而住院）没有不良影响。在4项8～12周NYHAII/III级心力衰竭患者的研究中对氨氯地平与安慰剂进行了比较，研究包括697名患者。在这些研究中，根据运动耐量、NYHA等级、症状或LVEF评估，没有心力衰竭恶化的证据。

缬沙坦的研究：一些心力衰竭患者在接受缬沙坦治疗时发生血尿素氮、血清肌酐和钾浓度升高。这些反应通常轻微和短暂，在肾功能不足的患者中更易发生。可能需要降低剂量和/或停用利尿药和/或缬沙坦。在缬沙坦的心力衰竭研究中，93％的患者接受ACE抑制剂伴随用药，由于肌酐或钾水平升高而停止给药（总计缬沙坦1.0％，安慰剂0.2％）。在缬沙坦的急性心肌梗死研究（VALIANT）中，由于各种类型的肾功能不全而停药的比例在接受缬沙坦治疗的患者中为1.1％，在接受卡托普利治疗的患者中为0.8％。严重心衰患者的肾功能可能依赖于肾素-血管紧张素-醛固酮系统的活性，给予血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂的治疗可能会引起少尿和/或进行性氮质血症，以及（罕见）急性肾衰竭和/或死亡。心衰或心肌梗死后患者使用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂后的评价应始终包括肾功能评价。

高钾血症
同时服用钾补充剂、保钾利尿剂、含钾的盐替代品或其他能增加钾浓度的药物（肝素等）时，应慎用协安之，且密切监测钾浓度。

血管性水肿
缬沙坦治疗的患者有报告发生血管性水肿，包括喉和声门水肿，引起气道阻塞和/或面部、嘴唇、咽，和/或舌肿胀；其中一些病人曾有使用其他药物（包括ACE抑制剂）时出现血管性水肿的历史。发生血管性水肿的患者应马上停用协安之，且不得再次使用。

心衰/心肌梗死后患者
一般情况下，严重充血性心衰（纽约心脏学会（NYHA）功能分级III-IV）病人应慎用包括氨氯地平在内的钙离子通道阻滞剂。

在肾功能可能取决于肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性的病人（例如重度充血性心衰患者）中，血管紧张素转化酶抑制剂或者血管紧张素受体拮抗剂治疗会伴有少尿和/或进行性氮质血症，罕见的情况下会出现急性肾功能衰竭和/或死亡。心衰或心肌梗死后病人使用协安之的评价应始终包括肾功能评价。

*双重阻断肾素-血管紧张素系统（RAS）*
在联合使用血管紧张素受体拮抗剂（ARBs）（包括缬沙坦）与阻断肾素-血管紧张素系统（RAS）的其他药物，例如血管紧张素转化酶抑制剂（ACEIs）或阿利吉仑时应非常慎重（见