百济新特药房提供美泊利珠单抗注射液(新可来)说明书，让您了解美泊利珠单抗注射液(新可来)副作用、美泊利珠单抗注射液(新可来)效果、不良反应等信息。百济新特药房—全国连锁专科药房,医保定点药房,消费者信得过商店,专家指导用药，美泊利珠单抗注射液(新可来)说明书如下:

核准日期：2021年11月17日
修改日期：2021年12月03日
2022年11月08日
2023年12月26日
2024年12月25日
美泊利珠单抗注射液说明书
请仔细阅读说明书并在医师或药师指导下使用


【新可来药品名称】

通用名称：美泊利珠单抗注射液

商品名称：新可来；NUCALA

英文名称：MepolizumabInjection

汉语拼音：MeibolizhuDankangZhusheye

【新可来成份】

活性成份：美泊利珠单抗
美泊利珠单抗是一种抗人白介素-5的人源化单克隆抗体(IgG1,k)。美泊利珠单抗在重组中国仓鼠卵巢细胞系中以可溶性糖蛋白形式分泌表达。
辅料：蔗糖、枸橼酸、磷酸氢二钠、乙二胺四乙酸二钠、聚山梨酯80
【新可来性状】

新可来应为澄清至乳光，无色至浅黄色至浅棕色溶液，装于单剂量预充式自动注
射器或单剂量预充式安全注射器中。【新可来适应症】
用于成人和12岁及以上青少年重度嗜酸粒细胞性哮喘(SEA)的维持治疗。




作为鼻内皮质类固醇的附加维持治疗药物，用于治疗全身性皮质类固醇和/或手术治疗无法充分控制疾病的慢性鼻窦炎伴鼻息肉(CRSwNP)成人患者。
用于成人嗜酸性肉芽肿性多血管炎(EGPA)。
【新可来规格】

(1)100mg(1ml)/支(单剂量预充式自动注射器)
(2)100mg(1ml)/支(单剂量预充式安全注射器)

【新可来用法用量】

给药方法

新可来只能经皮下注射给药。
在医护专业人员认为合适的情况下，且患者或照料者接受过注射技术相关的培训，则可由患者自行注射新可来或由护理人员注射。
患者自行注射时，推荐的注射部位为腹部或大腿。照料者还可以注射至患者上臂。
对于需要多次注射的剂量，建议每次注射给药部位至少间隔5厘米。

新可来预充式自动注射器和预充式安全注射器准备和给药的详细步骤见【新可来使用说明】。
剂量
SEA
成人和青少年(12岁及以上)
新可来的推荐剂量为100mg,每4周一次。
CRSwNP
成人
新可来的推荐剂量为100mg,每4周一次，皮下注射给药。

EGPA





新可来的推荐给药剂量为300mg,每4周一次。可在上臂、大腿或腹部皮下注射，分3次进行，每次100mg。
特殊人群用药
老年患者(≥65岁):
基于现有数据，无需对老年患者进行剂量调整(参见【新可来老年用药】、【新可来临床药理】-特殊患者人群)。
肾功能或肝功能不全患者：
基于现有数据，无需对肾功能不全患者或肝功能不全患者进行剂量调整(参见【新可来临床药理】-特殊患者人群)。
【新可来不良反应】

下表列出了在患有重度嗜酸粒细胞性哮喘的受试者的安慰剂对照研究中，接受美泊利珠单抗100mg皮下给药(n=263)的不良反应发生频率，以及来自自发性上市后报告的不良反应。
在一项针对EGPA受试者的52周双盲安慰剂对照研究中(300mg美泊利珠单抗皮下给药n=68,安慰剂n=68),未发现不同于重度嗜酸粒细胞性哮喘研究中受试者报告的其他不良反应。
采用下述约定定义不良反应频率：十分常见(≥1/10)、常见(≥1/100-<1/10)、偶见(≥1/1,000-<1/100)和罕见(≥1/10,000-<1/1,000)。

系统器官分类 不良反应 发生频率
感染及侵染类疾病 咽炎 常见
下呼吸道感染 常见
尿路感染 常见
免疫系统疾病 超敏反应(全身性过敏)* 常见
速发过敏反应** 罕见
神经系统疾病 头痛 十分常见
呼吸系统、胸及纵隔疾病 鼻充血 常见
胃肠系统疾病 上腹痛 常见
皮肤及皮下组织类疾病 湿疹 常见
肌肉骨骼及结缔组织疾病 背痛 常见
全身性疾病及给药部位各种反应 发热 常见
给药相关反应(全身性非过敏性)*** 常见

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局部注射部位反应**** 常见_
*据报告，在重度嗜酸粒细胞性哮喘研究中，包括超敏反应在内的全身性反应的整体发生率与安慰剂组相似。所报告的不良反应相关表现的示例和发病时间描述见【新可来注意事项】。
**来自自发性上市后报告。
***在重度嗜酸粒细胞性哮喘研究的受试者中，与全身性非过敏性给药相关反应相关的最常见的表现是皮疹、潮红和肌痛；这些表现的报告频率并不高，在皮下接受美泊利珠单抗
100mg的受试者中报告率<1％。
****与皮下注射相关的最常见的症状包括：疼痛、红斑、肿胀、瘙痒和灼热感。
在其他章节对以下不良反应进行了更为详细的讨论：
●超敏反应(参见【新可来注意事项】)
●机会性感染：带状疱疹(参见【新可来注意事项】)
因为临床试验是在各种不同的情况下开展，所以在一种药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与在另一种药物的临床试验中观察到的不良反应发生率进行比较，并且可能无法反映真实的发生率。
临床试验数据

SEA
在一项重度嗜酸粒细胞性哮喘青少年和成年患者的临床开发计划中对美泊利珠单抗的安全性进行了评估，此项计划由3项随机化、安慰剂对照、多中心试验(n=1327)组成。在为期24-52周的临床试验期间，受试者接受美泊利珠单抗或安慰剂皮下(SC)或静脉(IV)给药。与美泊利珠单抗100mg皮下给药相关的不良反应 (n=263)参见上表。在开放性扩展试验中，治疗持续中位时间为2.8年(范围为4周至4.5年)重度哮喘患者(n=998)的美泊利珠单抗安全性特征与安慰剂对照试验中观察到的结果相似。
CRSwNP
在一项随机、安慰剂对照、多中心、52周治疗试验中，共评价了407例CRSwNP
患者(205687)。患者每4周一次接受100mg新可来或安慰剂皮下给药。患者在筛选
前有复发性CRSwNP,伴既往手术史，以及接受鼻用皮质类固醇治疗至少8周(参
见【新可来临床试验】)。在入组患者中，35％为女性，93％为白人，年龄范围为18-82岁。


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约2％接受100mg新可来的患者因不良事件退出研究治疗，接受安慰剂的患者为2％。

下表总结了CRSwNP试验中≥3％新可来治疗患者发生且频率高于安慰剂治疗患者的不良事件。
CRSwNP患者中发生率≥3％且高于安慰剂的新可来不良事件



不良事件 新可来
(美泊利珠单抗100mg皮下给药)
(n=206)％ 安慰剂
(n=201)
％
口咽疼痛 8 5
关节痛 6 2
上腹痛 3 2
腹泻 3 2
发热 3 2
鼻干燥 3 <1
皮疹 3 <1
全身性反应，包括超敏反应
在52周试验中，100mg新可来组发生全身反应(过敏[I型超敏反应]和其他)的患者百分比<1％,安慰剂组为<1％。100mg新可来组<1％的患者报告了全身过敏性反应(I型超敏反应),而安慰剂组没有患者报告。全身过敏性反应(I型超敏反应)的表现包括荨麻疹、红斑和皮疹，3种反应中的一种发生在给药当天。其他全身反应在100mg新可来组没有患者报告，在安慰剂组的<1％患者中报告。
注射部位反应
注射部位各种反应(例如，红斑和瘙痒)在100mg新可来组患者的发生率为2％,安慰剂组患者为<1％。
EGPA
在一项随机、安慰剂对照、多中心、52周试验中，共对136例EGPA受试者
进行了评价。受试者接受300mg新可来或安慰剂皮下给药，每4周一次。纳入的受试者既往诊断为EGPA至少6个月，有复发或难治性疾病史，且在入组前口服稳定剂量的泼尼松龙或泼尼松(每日口服糖皮质激素OCS剂量≥7.5mg,且≤50mg)



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至少4周(参见【新可来临床试验】)。其中，59％的受试者为女性，92％为白人，年龄范围为20岁至71岁。
全身性反应，包括超敏反应
在52周试验中，发生全身性(过敏性和非过敏性)反应的受试者百分比为：
新可来300mg组6％,安慰剂组1％。新可来300mg组4％受试者和安慰剂组1％受试者报告全身性过敏/超敏反应。新可来300mg治疗组报告的全身性过敏/超敏反应的表现包括皮疹、瘙痒、潮红、疲乏、高血压、躯干和颈部发热感、四肢厥冷、呼吸困难和喘鸣。新可来300mg组1例(1％)受试者和安慰剂组0例受试者报告全身性非过敏性反应。新可来300mg治疗组报告的全身性非过敏性反应表现为血管性水
肿。在接受新可来300mg治疗的受试者中，一半的(2/4)全身性反应发生在给药当天。
注射部位反应
在接受新可来300mg治疗的受试者中，注射部位反应(如疼痛、红斑、肿胀)的发生率为15％,而安慰剂组为13％。
免疫原性
在接受新可来100mg治疗的患有重度嗜酸粒细胞性哮喘的成人和青少年受试者中，15/260例(6％)出现了抗美泊利珠单抗抗体。新可来100mg组中有1例患有重度嗜酸粒细胞性哮喘的受试者检出中和抗体。抗美泊利珠单抗抗体使得美泊利珠单抗清除率略微增加(约20％)。尚无证据表明抗美泊利珠单抗抗体滴度和嗜酸性
粒细胞水平变化之间存在关联。存在抗美泊利珠单抗抗体的临床意义尚不明确。
在接受新可来40mg或100mg治疗的其他适应症(患有重度嗜酸粒细胞性哮喘6至11岁儿童)受试者中，2/35例(6％)在试验起始的短期阶段内检测到抗美泊利珠单抗抗体。在试验的长期阶段，无儿童检测到抗美泊利珠单抗抗体。
在接受新可来100mg治疗的6/196例(3％)CRSwNP成人受试者中检出抗美泊利珠单抗抗体。在所有CRSwNP受试者中均未检出中和抗体。
在接受300mg新可来治疗的1/68例(<2％)EGPA成人受试者中检出抗美泊利珠单抗抗体。在所有EGPA受试者中均未检出中和抗体。
报告的抗美泊利珠单抗抗体发生率可能低估了实际发生率，因为在高药物浓度时试验灵敏度较低。数据反映了特定试验中美泊利珠单抗抗体试验结果为阳性的受试者百分比。试验过程中观察到的抗体阳性发生率可能很大程度上取决于多个因

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素，包括检测方法敏感性及特异性、检测方法学、样本处理、样本采集时间、合并用药及基础疾病。
【新可来禁忌】
已知对新可来中活性物质或任何辅料过敏的患者禁用。
【新可来注意事项】

超敏反应和给药相关反应
新可来给药后可能发生急性和迟发性全身反应，包括超敏反应(如速发过敏反
应、血管性水肿、支气管痉挛、低血压、荨麻疹、皮疹)。这些反应通常发生在给药后数小时内，但有时迟发(即数天内)。
如果出现超敏反应，则终止新可来给药(参见【新可来禁忌】)。
急性哮喘症状或疾病恶化
新可来不得用于治疗急性哮喘症状或急性发作。新可来不得用于治疗急性支气管痉挛或哮喘持续状态。
治疗期间可能发生哮喘相关不良症状或急性发作。如果在开始新可来治疗后哮喘仍得不到控制或出现恶化，应寻求医疗指导。
糖皮质激素剂量降低
新可来治疗开始后，不得突然停用全身或吸入性糖皮质激素(ICS)。如有需
要，应逐渐降低糖皮质激素剂量，并且在医生指导下进行。糖皮质激素减量可能与全身性戒断症状和/或先前被全身糖皮质激素治疗抑制作用掩盖的疾病有关。
寄生虫(蠕虫)感染
嗜酸性粒细胞可能参与某些蠕虫感染的免疫应答。临床试验受试者中排除了已
知感染寄生虫的患者。目前尚不清楚新可来是否会影响患者对寄生虫感染的应答。已
患有蠕虫感染的患者应在开始新可来治疗前进行蠕虫感染治疗。如果患者在接受新可来治疗期间感染蠕虫，而且对抗蠕虫治疗无应答，应考虑终止新可来治疗直至感染痊
愈。
机会性感染：带状疱疹





在重度嗜酸粒细胞性哮喘的临床试验中接受美泊利珠单抗治疗的受试者中发生了带状疱疹。如果从医学角度适用，可考虑接种疫苗。
对驾驶和操作机械能力的影响

尚未开展新可来对驾驶或操作机械能力影响的研究。根据新可来的药理学或不良反应特征，预计不会对此类活动产生不利影响。
【新可来孕妇及哺乳期妇女用药】

生育力
尚无人体生育力数据。动物研究显示抗白介素-5治疗对生育力无不良影响。

妊娠期用药

有关妊娠暴露的数据不足以提供有关药物相关风险的信息。单克隆抗体(如美泊利珠单抗)可随着妊娠的进展以线性方式穿过胎盘，因此，在妊娠的中期和晚
期，对胎儿的潜在影响可能会更大。在食蟹猴中进行的产前和产后发育研究中，在导致暴露量约为人体最大推荐剂量(MRHD)300mg皮下注射时暴露量约9倍的剂量下，没有证据表明在整个妊娠期间静脉给予美泊利珠单抗会对胎仔造成伤害。只有在对母亲的预期收益超过了对胎儿的潜在风险时，才可在妊娠期使用美泊利珠单抗。
哺乳期用药
目前尚未获得有关美泊利珠单抗排泄至人乳汁中的数据。但是，美泊利珠单抗可分泌至食蟹猴的母乳中(参见【新可来药理毒理】),其中的浓度低于血浆中所检出浓度的0.5％。
必须在考虑哺乳对婴儿的获益以及治疗对哺乳妇女的获益后作出停止哺乳或终止新可来治疗的决定。
【新可来儿童用药】

SEA
12岁以上青少年与成人用法用量一致，见【新可来用法用量】。
尚未确定美泊利珠单抗在12岁以下中国儿童患者中的安全性和有效性。

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CRSwNP

尚未在18岁以下CRSwNP患者中确定安全性和有效性。
EGPA

尚未在18岁以下EGPA患者中确定安全性和有效性。
【新可来老年用药】

新可来临床试验中未纳入足够数量≥65岁的受试者接受新可来治疗(n=50),所以无法明确老年人应用新可来后的治疗应答是否与年轻人有所不同。报告的其他临床经验未见老年患者和年轻患者间在治疗应答方面存在任何差异。基于现有数据，老年患者不需要调整新可来剂量，但不能排除一些老年人的敏感度更高。
【新可来药物相互作用】

尚未对新可来开展正式药物相互作用试验。详见【新可来临床药理】。
【新可来药物过量】

尚无美泊利珠单抗药物过量的临床经验。
在一项临床试验中，嗜酸性粒细胞疾病患者经静脉单次给予最高1,500mg剂量后未见剂量相关毒性证据。
在美泊利珠单抗用药过量情况下，没有特定治疗可供选择。如果出现药物过量，应给予患者支持性治疗，并根据需要进行适当的监测。
【新可来临床药理】
药效学
在临床试验中，美泊利珠单抗治疗后可观察到血嗜酸性粒细胞持续减少。在治疗4周内即可在下述指定人群中观察到降低，并持续整个治疗期间。
SEA
在血嗜酸性粒细胞水平>200个细胞/mcL的患有其他嗜酸性粒细胞性疾病(哮喘)的成人受试者中，评价了皮下(SC)或静脉(IV)重复给予美泊利珠单抗后的药效学应答(血嗜酸性粒细胞减少)。受试者接受美泊利珠单抗4种剂量中的1种(每28天给药一次，共3次):12.5mgSC、125mgSC、250mgSC或75mgIV。


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70例随机入组受试者中有66例完成试验。与基线水平相比，血嗜酸性粒细胞呈剂量依赖性降低。至第3天(给药后48小时),所有治疗组的血嗜酸性粒细胞水平均降低。在第84天(末次给药后4周),在12.5mgSC、75mgIV、125mgSC和250mgSC治疗组中，血嗜酸性粒细胞相对基线的几何平均降幅分别为64％、78％、84％和90％。模型估计的在第84天产生50％和90％最大血嗜酸性粒细胞降幅所对应的给药剂量(皮下给药)分别为11mg和99mg。在全球Ⅲ期临床有效性研究中，患有重度嗜酸粒细胞性哮喘的成人和青少年受试者接受美泊利珠单抗100mg皮下注射每4周一次持续32周后，血嗜酸性粒细胞几何平均计数降至40个/mcL,较安慰剂组降幅达84％。在中国Ⅲ期临床试验201536中，患有重度嗜酸粒细胞性哮喘的中国成人受试者接受美泊利珠单抗100mg皮下注射每4周一次持续52周后，与安慰剂相比，第4周血嗜酸性粒细胞降幅为87％,并在整个治疗期间维持此效应，第52周降幅为84％。中国临床试验中血嗜酸性粒细胞的降幅与在全球受试者中获得的数据一致。
在全球开放性扩展研究中，在治疗持续中位时间为2.8年(范围为4周至4.5年)的重度哮喘患者(n=998)中观察到嗜酸性粒细胞的降幅得以持续。
还评估了适应症(6至11岁患有重度嗜酸粒细胞性哮喘儿童)的药效学应答 (嗜酸性粒细胞减少)。每4周SC给予40mg美泊利珠单抗治疗52周后，血嗜酸性粒细胞的几何平均计数降低为48个/mcL,相对于基线降幅达85％。
在成人、青少年和儿童中，该降幅在治疗4周内即可观察到，并且该效应维持在整个治疗期间。
CRSwNP
在全球研究205687的CRSwNP受试者中，每4周一次以100mg皮下给药52周后，血嗜酸粒细胞几何平均计数降至60个细胞/mcL,较安慰剂下降83％。这一降幅在治疗后4周内观察到，并在整个治疗期间维持。在研究209692(MERIT)
中，总体受试者接受每4周一次100mg皮下注射美泊利珠单抗后的血嗜酸粒细胞反应与研究205687中总体受试者的结果相似，第52周几何平均计数较安慰剂下降
85％。
EGPA
EGPA成人受试者接受美泊利珠单抗300mg皮下注射每4周一次持续52周后，血嗜酸性粒细胞几何平均计数降至38个/mcL。与安慰剂组相比降幅为83％,
此降幅在治疗4周内即可观察到(参见【新可来临床试验】)。

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对于患有其他嗜酸性粒细胞性疾病(HES)的成人和青少年，每4周一次皮下注射给予美泊利珠单抗300mg,持续32周后，血嗜酸性粒细胞几何平均计数降至70个细胞/mcL。与安慰剂组相比几何平均降幅为92％。
药代动力学
美泊利珠单抗12.5mg至250mg剂量皮下给予患有哮喘的成人受试者后，表现出大致与剂量成正比的药代动力学特征。在CRSwNP或EGPA成人受试者中观察到的美泊利珠单抗药代动力学特征与在患有重度嗜酸粒细胞性哮喘的成人和青少年受试者中观察到的药代动力学特征相似。
皮下给予300mg美泊利珠单抗后的全身暴露量约为给予100mg美泊利珠单抗后暴露量的3倍。
吸收
对患有重度嗜酸粒细胞性哮喘的成人和青少年受试者在上臂皮下注射100mg美泊利珠单抗后，估计美泊利珠单抗的生物利用度约为80％。
每4周一次重复皮下给药后，稳态时蓄积程度约为2倍。
分布
对于体重为70kg的患有其他嗜酸性粒细胞性疾病(哮喘)的成人受试者，美泊利珠单抗的中央分布容积估计值约为3.6L。
代谢
美泊利珠单抗是一种人源化IgG1单克隆抗体，可被体内广泛分布且并不局限于肝组织的蛋白水解酶降解。
消除
患有重度嗜酸粒细胞性哮喘的成人受试者皮下注射美泊利珠单抗后，平均终末半衰期(t1/2)范围在16-22天之间。对于体重为70kg的患有重度嗜酸粒细胞性哮喘的成人和青少年患者，美泊利珠单抗的表观清除率估计为0.28L/天。
特殊人群
种族和男/女性患者：群体药代动力学分析表明，种族和性别对美泊利珠单抗的清除没有显著影响。
中国Ⅲ期临床试验201536





根据研究201536通过非房室模型分析和群体PK分析所获得的PK数据，中国患有重度嗜酸粒细胞性哮喘的成人受试者接受美泊利珠单抗100mg皮下注射每4周一次所获得的PK参数与国外受试者所获得数据相似，表明美泊利珠单抗在中国受试者中的种族差异风险较低。
ⅢI期临床试验209692
对采集的稀疏PK数据进行的群体药代动力学分析结果显示，中国和日本患有CRSwNP的成人受试者接受美泊利珠单抗100mg皮下注射每4周一次所获得的
PK参数与全球研究205687的国外受试者所获得的数据相似，表明中国受试者中美泊利珠单抗PK不具有临床相关的种族差异。
年龄：群体药代动力学分析表明，年龄对美泊利珠单抗的清除没有显著影响。
儿童患者：在开放性临床试验的最初12周治疗阶段，对适应症(6至11岁患有重度嗜酸粒细胞性哮喘受试者)进行SC给药后的美泊利珠单抗药代动力学进行了研究。40mg(对于体重<40kg的儿童)或100mg(对于体重≥40kg的儿童)SC给药后的暴露量(AUC)分别为接受100mg的成人和青少年的暴露量的1.32和1.97倍。基于这些结果，对6至11岁儿童每4周一次40mgSC剂量的模拟，
无论其体重如何，所产生的预期暴露量与成人和青少年相似。
肾功能损害患者：未开展临床试验研究肾功能损害对美泊利珠单抗的药代动力学影响。基于群体药代动力学分析，肌酐清除率值为50至80mL/min的受试者与肾功能正常患者之间，美泊利珠单抗清除率相似。肌酐清除率值<50mL/min的受试者中的数据有限，但是，美泊利珠单抗不经肾脏清除。
肝功能损害患者：未开展临床试验研究肝功能损害对美泊利珠单抗的药代动力学影响。由于美泊利珠单抗被广泛分布的蛋白水解酶(并不局限于肝组织)降解，因此肝功能变化不太可能对美泊利珠单抗的消除产生影响。
药物相互作用研究
未对新可来开展正式的药物相互作用研究。在Ⅲ期研究的群体药代动力学分析中，没有常用合并小分子药物对美泊利珠单抗暴露量有影响的证据。
【新可来临床试验】

SEA临床有效性
全球临床试验





在研究期为24-52周、患者年龄≥12岁的三项随机、双盲、平行对照组临床试验中评价了美泊利珠单抗治疗重度嗜酸粒细胞性哮喘患者目标人群的有效性。所有受试者在接受当前标准治疗(至少包括高剂量的吸入性糖皮质激素[ICS]+额外的维持治疗)时仍得不到控制(前12个月内至少经历两次重度急性发作),或者依赖于全身性糖皮质激素用药。额外的维持治疗包括长效β2-肾上腺素能激动剂(LABA)、
白三烯调节剂、长效毒蕈碱拮抗剂(LAMA)、茶碱和口服糖皮质激素(OCS)。
两项哮喘急性发作研究MEA112997和MEA115588合计入组了1192例患者，其中60％为女性，平均年龄49岁(范围12-82)。接受OCS维持治疗的患者比例分别为31％和24％。要求受试者在过去12个月内有2次或2次以上需要口服或全身性糖皮质激素治疗的重度哮喘急性发作史，并在基线时肺功能有下降(成人使用支气管扩张剂前FEV?<80％预计值，青少年<90％预计值)。前一年的平均急性发作次数为3.6次，使用支气管扩张剂治疗前的平均FEV?占预计值百分比为60％。受试者在研究期间继续接受其既有哮喘药物的治疗。
口服糖皮质激素减量试验MEA115575共入组135例(其中55％为女性；平均年龄50岁)每日接受OCS(5-35mg/d)以及高剂量ICSXxX另一种维持药物治疗的患者。
剂量范围探索有效性MEA112997(DREAM)研究
MEA112997研究(在616例重度嗜酸粒细胞性哮喘患者中开展的一项为期52周的随机、双盲、安慰剂对照、平行分组、多中心研究)中，经静脉给予美泊利珠单抗75mg、250mg或750mg剂量时，美泊利珠单抗组具有临床意义的哮喘急性发作(定义是需要使用口服/全身性糖皮质激素和/或住院和/或急诊就诊的哮喘急性加重)较安慰剂组显著下降(参见表1)。
表1:意向治疗人群中第52周时具有临床意义的哮喘急性发作发生频率

静脉注射美泊利珠单抗 安慰剂
75mgn=153 250mgn=152 750mgn=156 n=155
哮喘急性发作发生率/年 1.24 1.46 1.15 2.40
百分比降幅 48％ 39％ 52％
发生率比值(95％CI) 0.52(0.39,
0.69) 0.61(0.46,0.81) 0.48(0.36,0.64)
p值 <0.001 <0.001 <0.001

哮喘急性发作减少MEA115588(MENSA)研究





MEA115588是一项随机、双盲、安慰剂对照、平行分组、多中心研究，在576例重度嗜酸粒细胞性哮喘(定义是开始治疗时外周血液嗜酸性粒细胞≥150个细胞/μL,或过去12个月内≥300个细胞/μL)患者中评价美泊利珠单抗作为联合维持治疗的有效性和安全性。
患者经皮下接受美泊利珠单抗100mg、经静脉接受美泊利珠单抗75mg或安慰剂治疗，每4周一次，共32周。主要终点是具有临床意义的哮喘急性发作频率，两个美泊利珠单抗治疗组的哮喘急性发作率的降幅与安慰剂相比均具有统计学意义 (p<0.001)。接受皮下美泊利珠单抗或安慰剂治疗患者的主要和次要终点参见表2。
表2:意向治疗人群第32周时主要和次要终点的结果(MEA115588)

美泊利珠单抗100mg
(皮下给药)
N=194 安慰剂
N=191
主要终点
具有临床意义的哮喘急性发作频率
哮喘急性发作发生率/年 0.83 1.74
百分比降幅
发生率比值(95％CI) 53％
0.47(0.35,0.64) -
p值 <0.001
次要终点
需要住院/急诊就诊的哮喘急性发作频率
哮喘急性发作发生率/年 0.08 0.20
百分比降幅
发生率比值(95％CI) 61％
0.39(0.18,0.83) 一
p值 0.015
需要住院的哮喘急性发作频率
哮喘急性发作发生率/年 0.03 0.10
百分比降幅
发生率比值(95％CI) 69％
0.31(0.11,0.91) 一
p值 0.034
32周时使用支气管扩张剂前的FEV?(mL)
基线(SD) 1730(659) 1860(631)
相对于基线的平均变化(SE) 183(31) 86(31)
差值(美泊利珠单抗对比安慰剂) 98
95％CI (11,184)
p值 0.028
第32周时的圣乔治呼吸问卷(SGRQ)
基线(SD) 47.9(19.5) 46.9(19.8)
相对于基线的平均变化(SE) -16.0(1.1) -9.0(1.2)


14





差值(美泊利珠单抗对比安慰剂) -7.0
95％CI (-10.2,-3.8)
p值 <0.001


按基线血嗜酸性粒细胞计数分层的哮喘急性发作频率的降幅
表3给出了两项哮喘急性发作研究(MEA112997和MEA115588)中按基线血嗜酸性粒细胞计数总结的汇总分析结果。安慰剂组哮喘急性发作频率随基线血嗜酸性粒细胞计数升高而升高。血嗜酸性粒细胞计数更高的患者中，美泊利珠单抗治疗后的降幅更高。
表3:按基线血嗜酸性粒细胞计数分层的重度嗜酸粒细胞性哮喘患者中具有临床意义的急性发作频率的汇总分析
美泊利珠单抗75mg
IV/100mgSC
N=538 安慰剂
N=346
MEA112997XxXMEA115588
<150个细胞/μL
n 123 66
哮喘急性发作发生率/年 1.16 1.73
美泊利珠单抗vs.安慰剂
发生率比值(95％CI) 0.67(0.46,0.98) ---
150至<300个细胞/μL
n 139 86
哮喘急性发作发生率/年 1.01 1.41
美泊利珠单抗vs.安慰剂
发生率比值(95％CI) 0.72(0.47,1.10) ---
300至<500个细胞/μL
n 109 76
哮喘急性发作发生率/年 1.02 1.64
美泊利珠单抗vs.安慰剂
发生率比值(95％CI) 0.62(0.41,0.93) ---
≥500个细胞/μL
n 162 116
哮喘急性发作发生率/年 0.67 2.49
美泊利珠单抗vs.安慰剂
发生率比值(95％CI) 0.27(0.19,0.37)

口服糖皮质激素减量研究MEA115575(SIRIUS)





MEA115575在重度嗜酸粒细胞性哮喘受试者中评价了皮下给予美泊利珠单抗100mg在维持哮喘控制的同时减少维持性口服糖皮质激素(OCS)剂量的作用。患者在基线时血嗜酸性粒细胞计数≥150/μL或在筛选前12个月内血嗜酸性粒细胞计数≥300/μL。患者在治疗期间每4周接受一剂美泊利珠单抗或安慰剂治疗。患者在研究期间继续接受其既有哮喘药物治疗不变只要能维持哮喘控制，但OCS剂量除外，OCS在其减量期间(第4-20周)每4周减量一次。
共入组135例患者：平均年龄50岁，55％为女性，48％已接受口服糖皮质激素治疗至少5年。基线平均泼尼松等效剂量约为13mg/d。
主要终点是在维持哮喘控制的同时，OCS日剂量(第20-24周)较基线下降达到预先设定的不同百分比类别(参见表4)的受试者比例相对于安慰剂组的下降百分比。预先设定的百分比降幅类别是从剂量优化期结束开始泼尼松剂量降幅的百分比，范围在减少90％-100％到无减少之间。美泊利珠单抗和安慰剂之间的比较具有统计学意义(p=0.008)。
表4:MEA115575中主要和次要终点的结果

ITT人群
美泊利珠单抗
100mg
(皮下给药)
N=69 安慰剂
N=66
主要终点
OCS相对于基线的百分降幅(第20-24周)
90％-100％ 16(23％) 7(11％)
75％-<90％ 12(17％) 5(8％)
50％-<75％ 9(13％) 10(15％)
>0％-<50％ 7(10％) 7(11％)
OCS未减量/哮喘未得到控制/退出治疗 25(36％) 37(56％)
比值比(95％CI) 2.39(1.25,4.56)
p值 0.008
次要终点(第20-24周)
OCS日剂量降至0mg/d 10(14％) 5(8％)
比值比(95％CI) 1.67(0.49,5.75)
p值 0.414
OCS日剂量降至≤5mg/d 37(54％) 21(32％)
比值比(95％CI) 2.45(1.12,5.37)
p值 0.025
OCS日剂量相对于基线的百分降幅中位数(95％CI) 50.0(20.0,75.0) 0.0(-20.0,33.3)

16





中位数差异(95％CI) -30.0(-66.7,0.0)
p值 0.007

在重度嗜酸粒细胞性哮喘中进行的开放性扩展研究MEA115666(COLUMBA)、MEA115661(COSMOS)和201312(COSMEX)
在开放性扩展研究MEA115666、MEA115661和201312中，治疗持续中位时间为2.8年(范围为4周至4.5年)的重度嗜酸粒细胞性哮喘患者(n=998)中美泊利珠单抗的长期有效性特征与3项安慰剂对照研究基本一致相似。
青少年人群
SEA
在MEA115588和双盲安慰剂对照研究200862中，有34例青少年(12-17岁)。在这34例受试者中：12例接受安慰剂，9例接受美泊利珠单抗75mg静脉给药，13例接受美泊利珠单抗100mg皮下给药。在这些研究的合并分析中，与安慰剂相比，美泊利珠单抗治疗组青少年中观察到临床显著的急性发作减少40％(比率比为0.60;95％CI:0.17,2.10)。
中国ⅢI期临床试验201536:哮喘急性发作研究
这是一项双盲、安慰剂对照、平行组研究，共入组149例美泊利珠单抗治疗受试者和151例安慰剂治疗受试者，这些受试者年龄均≥12岁并患有重度嗜酸粒细胞性哮喘。所有受试者在接受当前标准治疗(至少包括高剂量吸入性糖皮质激素[ICS]XxX额外的维持治疗)时仍得不到控制(前12个月内至少经历两次需要系统性糖皮质激素[SCS]治疗的哮喘急性发作，对于接受SCS维持治疗的受试者，哮喘急性发作时须将SCS剂量增至≥2倍并治疗至少3天)。高剂量ICS剂量需为≥500mcg/天丙酸氟替卡松(FP)或等效剂量(对于ICS/LABA复方制剂，舒利迭50/250mcgbid及以上或等效剂量符合此项标准)。额外的维持治疗包括长效β2-肾上腺素能激动剂 (LABA)、白三烯调节剂或茶碱等，需在筛选访视前已规律使用至少3个月。在入组研究时根据血嗜酸性粒细胞计数对受试者进行分层(约40％受试者<300个细胞/μLvs近60％受试者≥300个细胞/μL)。
患者接受美泊利珠单抗100mg皮下注射或安慰剂注射，每4周一次，持续52周。主要终点是具有临床意义的哮喘急性发作率，贝叶斯动态借用(BDB)分析表明，在52周治疗期内，与安慰剂组相比，美泊利珠单抗100mgSC组具有临床意义

17





的哮喘急性发作率显著降低，该结果具有临床意义和统计学显著差异(表5)。频率学分析结果进一步支持了美泊利珠单抗在中国受试者中的治疗获益，确定的发生率比值为0.35(95％CI[0.24,0.50])。研究201536中，美泊利珠单抗SC组的哮喘急性发作率相比安慰剂组降低了65％。
表5主要终点分析：具有临床意义的急性发作(研究201536,MITT人群)

安慰剂
(N=151) 美泊利珠单抗100mgSC (N=149)
n(％)[事件数] n(％)[事件数]
所有治疗期间急性发作 81(53.6)[209] 43(28.9)[78]
治疗期间具有临床意义的急性发作 79(52.3)[203] 43(28.9)[73]
哮喘急性发作率/年 1.31 0.45

美泊利珠单抗vs安慰剂对照
贝叶斯动态借用法
后验均值 0.41
后验中位值 0.41
90％可信区间 (0.31,0.51)
95％可信区间 (0.28,0.53)
Pr(发生率比值<1|数据)a >0.999
频率学方法b
发生率比值(美泊利珠单抗/安慰剂) 0.35
95％置信区间 (0.24,0.50)
p值c <0.001
如果发生率比值(美泊利珠单抗/安慰剂)小于1的后验概率>0.95,则美泊利珠单抗结果为阳性。
频率学方法仅基于研究201536观察到的数据。
如果p值<0.05,则美泊利珠单抗结果为阳性。
表6为美泊利珠单抗治疗和安慰剂治疗受试者的所有5个次要终点结果，在5
项预先设定的次要终点中，4项次要终点的结果均显示美泊利珠单抗相较安慰剂的
差异达到了统计学显著性，支持美泊利珠单抗的优效性。虽然美泊利珠单抗组需要
住院的哮喘急性发作的频率较安慰剂组无显著统计学差异(p=0.054),但计算得出
的发生率比值的趋势显示有利于美泊利珠单抗治疗组。综上所述，所有次要终点的


18





分析结果均支持主要终点的分析结果。
表6第52周次要终点分析(研究201536,MITT人群)

安慰剂
(N=151) 美泊利珠单抗100mgSC(N=149)
至首次发生具有临床意义的哮喘急性发作的时间
哮喘急性发作率(Kaplan-Meier估计值)a 53.6％ 28.4％
95％CI (45.74,61.84) (21.86,36.44)
风险比(美泊利珠单抗/安慰剂)a 0.38
95％CI (0.26,0.56)
p值 <0.001
圣乔治呼吸问卷(较基线的变化)
n 124 136
LS均值(SE) 31.64(1.577) 24.54(1.526)
LS均值变化(SE) -7.20(1.577) -14.29(1.526)
美泊利珠单抗vs安慰剂b
平均差 -7.10
95％置信区间 (-11.42,-2.78)
p值 0.001
支气管扩张剂给药前FEV?(较基线的变化)
n 114 130
LS均值(SE) 1692.46
(35.488) 1829.58
(34.341)
LS均值变化(SE) 125.67(35.488) 262.79
(34.341)
美泊利珠单抗vs安慰剂b
差值 137.13
95％置信区间 (39.79,234.46)
p值 0.006
需要住院治疗或急诊科就诊的具有临床意义的哮喘急性发作
哮喘急性发作率/年 0.10 0.03
发生率比值(美泊利珠单抗/安慰剂)e 0.30
95％CI (0.12,0.77)
p值 0.012
需要住院治疗的具有临床意义的哮喘急性发作c
哮喘急性发作率/年 0.05 0.02
发生率比值(美泊利珠单抗/安慰剂)c 0.32
95％CI (0.10,1.02)
p值 0.054
ED=急诊科，FEV1=第一秒用力呼气量，n=在既定时间点具有可分析数据的受试者人
数，OCS=口服糖皮质激素；LS=最小二乘，SE=标准误

CRSwNP的临床有效性





两项Ⅲ期研究(研究205687[SYNAPSE]和研究209692[MERIT])评价了美泊利珠单抗作为成人受试者未充分控制CRSwNP的联合维持治疗的临床有效性。
研究205687(SYNAPSE)
这是一项52周随机、双盲、安慰剂对照研究，评价了407例年龄≥18岁的CRSwNP受试者。
受试者须满足以下条件方可入组研究：鼻塞VAS症状评分>5分(最高10分)、总体VAS症状评份>7分(最高10分)以及双侧内镜下NP评分≥5分(最高8分，每侧鼻腔最低2分);在过去10年内接受过至少一次鼻息肉手术。
关键基线特征包括内镜下NP总分均值(SD):5.5(1.29)、鼻塞VAS评分均值(SD):9.0(0.83)、总体VAS症状评分均值(SD):9.1(0.74)、嗅觉丧失VAS评分均值(SD):9.7(0.72)和SNOT-22均值(SD):64.1(18.32)。嗜酸粒细胞计数几何均值为390个细胞/μL(95％CI:360,420)。另外，27％受试者患有阿司匹林加重呼吸系统疾病(AERD),48％受试者在过去12个月内接受至少1个疗程的OCS治疗CRSwNP。
受试者接受美泊利珠单抗100mg或安慰剂每4周一次皮下给药，联合鼻用皮质类固醇背景治疗。
协同主要终点为第52周内镜下NP总分较基线的变化和第49-52周平均鼻塞VAS评分较基线的变化。关键次要终点为截至第52周至首次NP手术的时间(手术定义为任何需要使用仪器切除鼻腔内组织的程序[例如息肉切除术])。接受美泊利珠单抗治疗的患者第52周内镜下NP总分和第49-52周鼻塞VAS评分改善(降低)的幅度显著大于安慰剂组受试者，所有次要终点在统计学意义上有利于美泊利珠单抗(见表8和图1)。
表7.研究205687(SYNAPSE)主要终点和次要终点的结果总结

安慰剂
(N=201) 美泊利珠单抗100mgSC(N=206)
协同主要终点
第52周内镜下总分a
基线评分中位数(最小值，最大值)较基线的中位变化
P值b 6.0(0,8)
0.0 5.0(2,8)-1.0
5<0.001

20





安慰剂
(N=201) 美泊利珠单抗100mgSC(N=206)
中位数差异(95％CI)°改善≥1分，n(％)
改善≥2分，n(％) 57(28)
26(13) -0.73(-1.11,-0.34)
104(50)74(36)






安慰剂
(N=201) 美泊利珠单抗100mgSC(N=206)
鼻塞VAS评分(第49-52周)a
基线评分中位数(最小值，最大值)
较基线的中位变化P值
中位数差异(95％CI)c改善≥1分，n(％)
改善≥3分，n(％)d 9.14(5.31,10.00)-0.82

100(50)73(36) 9.01(6.54,10.00)-4.41
<0.001
-3.14(-4.09,-2.18)
146(71)
124(60)
关键次要终点
至首次鼻手术的时间
接受手术的受试者 46(23)
风险比(美泊利珠单抗/安慰剂)(95％CI)e 048302,0.70
P值 0.003
其他次要终点
总体VAS评分(第49-52周)a
基线评分中位数(最小值，最大值)
较基线的中位变化P值
中位数差异(95％CI)C改善≥2.5分(％)f 9.20(7.21,10.00)-0.90

40 9.12(7.17,10.00)-4.48
<0.001
-3.18(-4.10,-2.26)
64
第52周SNOT-22总分a,B
n 198 205
基线评分中位数(最小值，最大值) 64.0(19,110) 64.0(17,105)
较基线的中位变化 -14.0 -30.0
P值b <0.001
中位数差异(95％CI)c -16.49(-23.57,-9.42)
改善≥28分(％)f 32 54
a访视前接受鼻手术/鼻窦术患者的结果指定为在鼻手术/鼻窦术之前观察到的最差评分。退出
研究但未接受手术/鼻窦术患者的结果指定为在退出研究前观察到的最差评分。
b基于Wilcoxon秩和检验。
C采用分位数回归分析，以治疗组、地区、基线评分和log(e)基线血嗜酸粒细胞计数为协变量。
d鼻塞VAS改善3分已被确定为该评估有意义的患者内变化。
e采用Cox比例风险模型估算，其中协变量包括治疗组、地区、基线内镜下总分(中心判读)、
基线鼻塞VAS评分、log(e)基线血嗜酸粒细胞计数和既往手术次数(1次、2次、>2次；有序变量)。
f改善阈值已被确定为该评估有意义的患者内变化。
g在所有6个症状维度和与CRSwNP相关的影响中均观察到改善。
h使用logistic回归模型进行分析，其中协变量包括治疗组、地区、过去12个月治疗NP的OCS疗程数(0个、1个、>1个；有序变量)、基线内镜下总分(中心判读)、基线鼻塞VAS评分和log(e)基线血嗜酸粒细胞计数。
i综合VAS评分(包括鼻塞、鼻涕、咽喉粘液和嗅觉丧失)。





距首次NP手术的时间
在52周治疗期内，美泊利珠单抗组患者接受NP手术的概率低于安慰剂组患者。美泊利珠单抗组患者在治疗期间的手术风险较安慰剂组患者显著降低57％(风险比：0.43;95％CI0.25,0.76;p=0.003)。
图1:CRSwNP受试者至首次鼻息肉手术时间的Kaplan-Meier曲线














安慰剂
100mgSC

至发生事件的时间(周)

手术患者比例的事后分析显示，与安慰剂相比，手术几率降低61％(OR:0.39,95％CI:
0.21,0.72;p=0.003)。
合并哮喘的CRSwNP受试者
在289例(71％)合并哮喘的受试者中，预先规定的分析显示，与安慰剂相比，接受美泊利珠单抗100mg治疗的受试者在协同主要终点的改善与总体人群的结果一致。此外，在这些受试者中，哮喘控制问卷(ACQ-5)的结果显示，与安慰剂相比，美泊利珠单抗100mg在第52周的哮喘控制较基线的改善幅度更大(中位变化[Q1,Q3]分别为-0.80[-2.20,0.00]和0.00[-1.10,0.20])。
研究209692(MERIT)
这是一项52周随机、双盲、安慰剂对照、平行组、Ⅲ期研究，旨在评估美泊利珠单抗100mgSC作为成人受试者(≥18岁)未充分控制CRSwNP的联合维持治疗的有效性和安全性。





受试者须满足以下条件方可入组研究：JESREC(日本难治性嗜酸粒细胞性慢性鼻窦炎的流行病学调查)评分≥11分、鼻塞VAS(视觉模拟量表)症状平分>5分(最高10分)、内镜下NP评分≥5分(最高8分，每侧鼻腔最低2分);在过去2年内至少连续3天使用全身性CS治疗NP,和/或有全身性CS的医学禁忌症或对其不耐受，和/或筛选时有记录显示既往接受过NP手术。
在MERIT研究结束后，有一家日本研究机构管理组织被发现在其他临床研究中疑似存在不合规的情况，该机构为MERIT的两家日本研究中心提供研究管理服务，共涉及6例随机的受试者(美泊利珠单抗组n=4,安慰剂组n=2)。下述结果来自排除了这6名受试者的ITT人群(见表8)。
总计163例受试者(中国30例、日本85例和俄罗斯48例)接受了随机化和至少1剂研究药物给药：美泊利珠单抗组80例和安慰剂组83例。平均年龄为52.3岁，64％为男性。
关键基线特征包括内镜下NP总分均值(SD):6.0(1.26)、鼻塞VAS评分
均值(SD):8.59(1.251)、总体VAS症状评分均值(SD):8.59(1.557)、
LundMackayCT评分均值(SD):20.4(3.34)和鼻腔-鼻窦结局测试(SNOT-22)均值(SD):56.3(19.55)。此外，72％受试者的血嗜酸粒细胞计数≥5％,65％受试者既往接受过鼻手术，62％受试者在过去2年内使用全身性CS治疗NP,131例受试者在基线时合并哮喘。
受试者接受美泊利珠单抗100mg或安慰剂每4周一次皮下给药，联合背景标准治疗。
协同主要终点为第52周内镜下NP总分较基线的变化和第49-52周平均鼻塞VAS评分较基线的变化。次要终点包括第52周SNOT-22总分较基线的变化、第52周前4周内平均总体VAS症状评分较基线的变化、第52周前4周内平均综合VAS评分(鼻塞、鼻涕、咽喉粘液和嗅觉丧失的VAS综合评分)较基线的变化、第52周LundMackayCT评分较基线的变化、第52周前4周内嗅觉丧失的平均单项VAS症状评分较基线的变化以及截至第52周至首次鼻手术或使用全身性皮质类固醇治疗CRSwNP的时间。
在第52周时，相比安慰剂，美泊利珠单抗可改善受试者的症状和生活质量，以及降低进行鼻手术或使用全身性皮质类固醇治疗CRSwNP的风险。
表8协同主要和次要有效性终点的结果总结(研究209692[MERIT])





安慰剂
(N=83) 美泊利珠单抗100mgSC(N=80)
协同主要终点
第52周时内镜下NP总分较基线的变化
基线评分均值(标准差)
较基线相对变化最小二乘均值(标准误差)差异(美泊利珠单抗-安慰剂)
95％CI
p值 6.1(1.25)-0.19(0.164) 5.9(1.27)-0.62(0.164)
-0.43
(-0.89,0.03)
0.067
第52周前4周内平均鼻塞VAS评分较基线的变化
基线评分均值(标准差)
较基线相对变化最小二乘均值(标准误差)差异(美泊利珠单抗-安慰剂)
95％CI
p值 8.59(1.260)-1.80(0.333) 8.60(1.249)-3.23(0.336)
-1.43
(-2.37,-0.50)
0.003






安慰剂
(N=83) 美泊利珠单抗100mgSC
(N=80)
次要终点
第52周前4周内平均总体VAS症状评分较基线的变化
基线评分均值(标准差)
较基线相对变化最小二乘均值(标准误差)差异(美泊利珠单抗-安慰剂)
95％CI
p值 8.52(1.546)-1.80(0.352) 8.65(1.576)-3.33(0.354)
-1.54
(-2.52,-0.55)
0.003
第52周时LundMackayCT评分较基线的变化
基线评分均值(标准差)
较基线相对变化最小二乘均值(标准误差)差异(美泊利珠单抗-安慰剂)
95％CI
p值 20.7(3.44)-1.88(0.452) 20.3(3.25)-3.52(0.449)
-1.63
(-2.90,-0.37)
0.012
第52周前4周内平均综合VAS评分较基线的变化
基线评分均值(标准差)
较基线相对变化最小二乘均值(标准误差)差异(美泊利珠单抗-安慰剂)
95％CI
p值 8.38(1.187)-1.47(0.291) 8.22(1.340)-2.64(0.294)
-1.17
(-1.99,-0.35)
0.005
第52周时SNOT-22总分较基线的变化
基线评分均值(标准差)
较基线相对变化最小二乘均值(标准误差)差异(美泊利珠单抗-安慰剂)
95％CI
p值 55.6(20.22)-7.65(2.869) 56.9(18.94)-18.27(2.889)
-10.63
(-18.68,-2.57)
0.010
第52周前4周内平均单项VAS症状评分(嗅觉丧失VAS评分)较基线的变化
基线评分均值(标准差)
较基线相对变化最小二乘均值(标准误差)差异(美泊利珠单抗-安慰剂)
95％CI
p值 9.48(1.003)-0.89(0.219) 9.37(1.213)-1.71(0.220)
-0.82
(-1.43,-0.21)
0.009
截至第52周时至首次鼻手术或使用全身性皮质类固醇治疗CRSwNP的时间
发生事件数
首次使用全身性皮质类固醇治疗
CRSwNP
首次鼻手术
风险比(美泊利珠单抗/安慰剂)95％CI
p值 28(34％)
21(26％)7(9％) 16(20％)
12(15％)4(5％)
0.49
(0.26,0.92)
0.026
缩略语：CI=置信区间；CT=计算机断层扫描；CRSwNP=慢性鼻窦炎伴鼻息肉；ITT=意向治
疗；N=ITT人群中受试者人数(排除涉及的6例受试者);SC=皮下；SD=标准差；SNOT-
22=鼻腔鼻窦结局测试；VAS=视觉模拟量表。





EGPA临床试验的有效性
在一项随机、安慰剂对照、多中心、52周试验(NCT#02020889)中，共对
136例EGPA成人受试者进行了评价。受试者接受300mg新可来或安慰剂皮下给
药，每4周一次，同时继续接受稳定剂量OCS治疗。治疗期间，从第4周开始，
可根据研究者判定逐渐降低OCS剂量。协同主要终点为52周治疗期间的总累积缓解持续时间，定义为伯明翰血管炎活动评分(BVAS)=0(无活动性血管炎)且泼尼松龙或泼尼松剂量≤4mg/日，以及治疗第36周和第48周时均达到缓解的受试者比例。BVAS是一种由临床医生填写的问卷，用于评估排除其他原因后认为可能需要治疗的临床活动性血管炎。
本试验中受试者的人口统计学和基线特征参见表9。
表9.EGPA受试者的人口统计学和基线特征

N=136
平均年龄(岁) 48.5
女性，n(％) 80(59)
白人，n(％) 125(92)
EGPA病程(年),平均值(SD) 5.5(4.63)
近2年内≥1次确认的复发史，n(％) 100(74)
难治性疾病，n(％) 74(54)
EGPA症状复发，n(％) 68(50)
诱导治疗失败，n(％) 6(4)
基线口服糖皮质激素日剂量(mg),中位值(范围) 12(7.5-50)
接受免疫抑制治疗b,n(％) 72(53)
a泼尼松或泼尼松龙等效药物
b如硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、麦考酚酸
EGPA=嗜酸性肉芽肿性多血管炎，SD=标准差
EGPA缓解
接受新可来300mg受试者的累积缓解时间显著长于接受安慰剂治疗的受试者。
与安慰剂组相比，接受300mg新可来治疗受试者在第36周和第48周均达到缓解的比例显著增加(表10)。缓解各组分的结果也在表8中展示。此外，与安慰剂组相比，接受300mg新可来治疗的受试者在最初24周内达到缓解并在52周研究治疗期间的剩余时间内维持缓解的人数比例显著增高(新可来300mg组为19％,安慰剂组为1％;OR19.7;95％CI:2.3,1679)


27





表10.EGPA受试者的缓解和缓解组成成分

缓解
(OCS≤4mg/日XxXBVAS=0) OCS≤4mg/日 BVAS=0
安慰剂n=68 NUCAL
A300mgn=68 安慰剂n=68 NUCAL
A300mgn=68 安慰剂n=68 NUCAL
A300mgn=68
52周内的累积持续时间，n(％)
0 55(81) 32(47) 46(68) 27(40) 6(9) 3(4)
>0至<12周 8(12) 8(12) 12(18) 5(7) 15(22) 13(19)
12至<24周 3(4) 9(13) 6(9) 12(18) 11(16) 5(7)
24至<36周 0 10(15) 2(3) 10(15) 17(25) 2(3)
≥36周 2(3) 9(13) 2(3) 14(21) 19(28) 45(66)
比值比(OR)
(美泊利珠单抗/安慰剂)a 5.9 5.1 3.7
(95％CI) (2.7,13.0) (2.5,10.4) (1.8,7.6)
第36周和第48周时均达到缓解的受试者比例
受试者，n(％) 2(3) 22(32) 7(10) 28(41) 23(34) 34(50)
比值比
(美泊利珠单抗/安慰剂)a 16.7 6.6 1.9
(95％CI) (3.6,77.6) (2.6,17.1) (0.9,4.2)
aOR>1表示有利于美泊利珠单抗EGPA=嗜酸性肉芽肿性多血管炎OCS=口服糖皮质激素
BVAS=伯明翰血管炎活动评分
此外，当使用定义为BVAS=0且泼尼松龙/泼尼松≤7.5mg/日的缓解时，同样证明了
在这些终点方面的统计学显著性获益。复发
接受新可来300mg的受试者中，至首次复发的时间(定义为需要增加糖皮质激素剂量
或免疫抑制治疗或住院治疗的血管炎、哮喘或鼻窦症状相关的恶化)显著长于安慰剂组，
风险比(HR,HazardRatio)为0.32(95％CI:0.21,0.5)(图2)。另外，新可来300mg
治疗组受试者中的复发率低于安慰剂组受试者(300mg新可来组与安慰剂组相比，率比
(RR,RateRatio)为0.50;95％CI:0.36,0.70)。与安慰剂组相比，美泊利珠单抗组不同复发类型(血管炎、哮喘、鼻窦炎)的发生率和次数在数值上均低于安慰剂组。
图2.EGPA受试者至首次复发时间的Kaplan-Meier曲线






*误差线表示95％置信区间
EGPA=嗜酸性肉芽肿性多血管炎；SC=皮下注射口服糖皮质激素剂量降低
与接受安慰剂的受试者相比，接受300mg新可来的受试者在第48周至第52周期间的平均OCS每日剂量降低幅度增加(表11)。
表11.EGPA患者中第48周至第52周期间的平均每日口服糖皮质激素剂量

受试者数量(％)
安慰剂n=68 美泊利珠单抗300mgn=68
0 2(3) 12(18)
>0至≤4.0mg 3(4) 18(26)
>4.0至≤7.5mg 18(26) 10(15)
>7.5mg 45(66) 28(41)
比较：美泊利珠单抗/安慰剂a
比值比(ORb) 0.20
95％CI 0.09,0.41
a采用比例优势模型进行分析，以治疗组、基线口服糖皮质激素每日剂量、基线伯明翰血管炎活动评分和地区为协变量
b比值比<1表示有利于美泊利珠单抗
EGPA=嗜酸性肉芽肿性多血管炎

哮喘控制问卷-6(ACQ-6)
ACQ-6是由6个项目组成的问卷，用于衡量哮喘控制的充分性和哮喘控制程度的变化，由受试者填写完成。在该EGPA临床试验中，第48至52周期间的治
疗中ACQ-6应答率(定义为与基线相比评分下降0.5分或以上)为：新可来300mg





组为22％,安慰剂组为16％(新可来300mg与安慰剂组相比，OR1.56;95％CI:
0.63,3.88)。

【新可来药理毒理】

药理作用
美泊利珠单抗是一种抗白细胞介素-5(IL-5)单克隆抗体(IgG1k)。IL-5是参与嗜酸性粒细胞生长和分化、聚集、活化和存活的主要细胞因子。美泊利珠单抗可与L-5结合，解离常数为100pM,通过阻碍L-5与嗜酸性粒细胞表面表达的
IL-5受体复合物的α链结合，抑制其生物活性。炎症是嗜酸性肉芽肿性多血管炎
(EGPA)和其他嗜酸性粒细胞性疾病(哮喘和HES)发病机制的重要组成部分，有多种类型的细胞(例如肥大细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞)和介质(例如组胺、类花生酸、白三烯、细胞因子)参与炎症过程。美泊利珠单抗通过抑制IL-5信号传导，减少嗜酸性粒细胞的生成和存活；然而，美泊利珠单抗在EGPA和其他嗜酸性粒细胞性疾病(哮喘和HES)中的作用机制尚未完全确定。
毒理研究
生殖毒性

在一般毒理学研究中，食蟹猴连续6个月、每4周一次静脉注射美泊利珠单抗，最高剂量100mg/kg[以AUC计，约为人最大推荐剂量(MRHD)300mg/天的20倍],生殖器官未见不良组织病理学结果，提示对雌雄食蟹猴生育力无影响。在一项生育力、早期胚胎发育和胚胎-胎仔发育研究中，CD-1小鼠每周一次静脉给予可抑制鼠IL-5活性的类似抗体50mg/kg,未见对雌雄动物生育力、交配和生殖功能的影响。
围产期毒性试验中，妊娠食蟹猴于妊娠第20天至第140天每4周一次静脉注射美泊利珠单抗，最高剂量100mg/kg(以AUC计，约为MRHD的9倍),未见美泊利珠单抗对胎仔或新生幼仔出生后9个月内生长(包括免疫功能)的不良影





响。该试验未进行内脏或骨骼畸形检查。在食蟹猴中，美泊利珠单抗可穿过胎盘。出生后幼仔中的美泊利珠单抗浓度比母体浓度约高2.4倍。乳汁中的美泊利珠单抗浓度≤母体血药浓度的0.5％。
在一项生育力、早期胚胎和胎仔发育试验中，自交配前2周至交配后14天，每周一次静脉给予CD-1小鼠可抑制鼠IL-5活性的类似抗体50mg/kg,未见致畸作用。据报道与野生型小鼠相比，IL-5缺陷型小鼠的胚胎/胎仔发育一般不受影响。
致癌性

未开展长期动物试验评估美泊利珠单抗的潜在致癌性。采用动物模型进行研究的文献表明，IL-5和嗜酸性粒细胞是肿瘤发生部位早期炎症反应的一部分，可促
进肿瘤排斥。但是，其他报告提示嗜酸性粒细胞浸润肿瘤可以促进肿瘤生长。因此，人类使用抗IL-5抗体(如美泊利珠单抗)致恶性肿瘤风险尚不明确。
【新可来贮藏】
2℃至8℃冷藏。
置于原包装内避光保存。
禁止冷冻。
请勿摇晃。
避免暴露于高温。
新可来从纸盒中取出后须在8小时内使用。如果未在8小时内使用，则丢弃。【新可来包装】
单剂量预充式自动注射器，1支/盒。
单剂量预充式安全注射器，1支/盒。【新可来有效期】
36个月
【新可来执行标准】





JS20210035
【新可来批准文号】
(1)国药准字SJ20210029
(2)国药准字SJ20210030
【新可来上市许可持有人】
名称：GlaxoSmithKlineTradingServicesLimited

注册地址：12Riverwalk,CitywestBusinessCampus,Dublin24,Ireland

【新可来生产企业】
名称：GlaxoOperationsUKLtd.

生产地址：HarmireRoad,BarnardCastle,Durham,DL128DT,UnitedKingdom

【新可来境内联系人】
名称：葛兰素史克企业管理有限公司
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邮政编码：201210
传真号码：(8621)23019801
电话号码：800-820-3383/400-183-3383
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C[2024]葛兰素史克集团或其授权人。





【新可来使用说明】
美泊利珠单抗注射液，通过预充式自动注射器或预充式安全注射器皮下注射，每4周给药一次。
新可来预充式自动注射器和预充式安全注射器的准备和给药
新可来应在医护人员指导下使用。如果医护人员认为适当，则患者可以自行注射或由照料者皮下注射新可来。在使用前，需根据【新可来使用说明】提供皮下注射技术、新可来准备和给药方面的适当培训。
1.将预充式自动注射器或预充式安全注射器从冰箱中取出，使其在室温下放置30分钟。不得以其他任何方式加温新可来。
2.给药前，通过检查窗口目视检查注射器内的药液是否有颗粒物或变色。新可来应为澄清至乳光，无色至浅黄色至浅棕色。如果新可来出现变色、浑浊或颗粒物，请勿使用。如果新可来预充式自动注射器或预充式安全注射器掉落在硬表面，请勿使用。
3.在大腿或腹部进行皮下注射，避开肚脐周围5cm区域。如果由照料者皮下注射，则上臂也可以使用。
4.确保每次皮下注射的注射位点间隔至少5cm。
5.禁止在有压痛、瘀伤、红肿或硬结的皮肤区域注射。
6.如有遗漏剂量，应尽快补充注射。此后，患者可以在常规的用药日继续用药。如果已经到了下一次给药的时间，则按计划给药。

预充式自动注射器
请按照以下关于如何使用预充式自动注射器的说明正确使用。如不遵循使用说明，则可能会影响预充式自动注射器的正常功能。此外，您还应该接受有关如何使
用预充式自动注射器的培训。
新可来预充式自动注射器仅供皮下注射用。

2℃至8℃冷藏。
置于原包装内避光保存。
置于儿童不易触及的地方。





禁止冷冻。
请勿摇晃。
避免暴露于高温。
新可来从纸盒中取出后须在8小时内使用。如果未在8小时内使用，则丢弃。



预充式自动注射器仅供一次性使用，使用后应丢弃。
请勿与他人共用您的预充式自动注射器。
请勿摇晃预充式自动注射器。
如果预充式自动注射器掉落在硬表面上，请勿使用。
如果预充式自动注射器有损坏迹象，请勿使用。
注射前，请勿取下针帽。











准备
1.准备好您需要的物品
找到舒适、光线充足且清洁的表面。确保您能够触及：
预充式自动注射器
酒精棉片(不包含)
纱布或棉球(不包含)
如果您没有上述用品，请勿进行注射。
2.取出预充式自动注射器

确保安全封条没有破损
从托盘中取出预充式自动注射器
将纸盒从冰箱中取出。检查安全封条是否有破损。
从纸盒中取出托盘。
剥下托盘的保护膜。
捏住预充式自动注射器的中间位置，小心地将其从托盘中取出。
将预充式自动注射器放在干净平坦的台面上，室温放置，避免阳光直射并置
于儿童不能触及的地方。
如果纸盒上的安全封条破损，请勿使用此预充式自动注射器。请勿在此步骤取下针帽。






3.使用前检查并等待30分钟

检查预充式自动注射器标签上的失效日期。
通过检查窗口查看注射液是否澄清(无浑浊或颗粒),以及颜色是否为无色至浅黄色至浅棕色。
看到一个或多个气泡是正常情况。
使用前请等待30分钟(但不得超过8小时)。
如果已过有效期，请勿使用。
请勿在微波炉、热水中或阳光直射下加热预充式自动注射器。
如果溶液看起来浑浊、变色或有颗粒，请勿注射。
如果预充式自动注射器从纸盒中取出超过8小时，请勿使用。
请勿在此步骤期间取下针帽。
4.选择注射部位













您可自行在大腿或
腹部进行注射

另外，可由另一个人在
您上臂进行注射
您可以在大腿或腹部注射新可来。
如果由其他人帮助注射，也可以选择上臂作为注射部位。
如果您需要超过一次注射才能完成全部剂量的注射，每个注射位点之间需间隔至少5cm。
请勿在瘀伤、压痛、红肿或硬结的皮肤区域注射。
请勿在脐周(肚脐)5cm以内注射。
5.清洁注射部位

用肥皂和水清洗双手。






用酒精棉片擦拭皮肤并风干，从而清洁注射部位。请勿再触碰注射部位，直到注射完成。

注射
6.取下透明针帽

从预充式自动注射器上取下透明针帽，方法是将其直接拔出。
如果您看到针头尖端挂有液滴，请不要担心。这是正常现象。
确保在取下针头后5分钟内完成注射。
请勿用手指触摸黄色针套。这可能会使预充式自动注射器过早启动，进而可能导致针刺伤。
取下针帽后，请勿将其放回预充式自动注射器上，因为这可能会意外启动注射。
-
7.开始注射

















向下按压
第一声
90°




握住预充式自动注射器，使其检查窗口面向您，以便您可以看到它，并使黄色的针套朝下。
如图所示，将预充式自动注射器保持垂直于注射部位，黄色针套平放在皮肤表面。
开始注射前，请将预充式自动注射器一直下推，使其压在皮肤上。黄色针套将滑入预充式自动注射器中。
您应该听到第一声“咔嗒声”,此时开始注射。
黄色指示器将在您接受剂量时在检查窗口中向下移动。
在这一阶段，请勿将预充式自动注射器从皮肤上取下，因为这可能意味着您未能注射足量的药物。一次注射可能需要15秒才能完成。
如果黄色针套没有按照说明向上滑动，请勿使用此预充式自动注射器。将其丢弃(参见步骤9),然后用新的预充式自动注射器重新开始注射。
8.握住预充式自动注射器，完成注射






继续按住预充式自动注射器直至您听到第二声“咔嗒声”,胶塞和黄色指示器停止移动，充满检查窗口。
继续按住预充式自动注射器，直至数到5。然后将预充式自动注射器从皮肤上拿开。
如果您没有听到第二声“咔嗒声”:
-检查检查窗口是否充满黄色指示器。
-如果您不确定，则再按住预充式自动注射器15秒，以确保注射完成。在您确保注射完成前，请勿抬起预充式自动注射器。
注射部位可能会出现小血滴。这是正常现象。如有必要，用棉球或纱布压住该区域片刻。
请勿摩擦注射部位。
处置
9.使用过的预充式自动注射器的处置方法
请遵照当地要求处置使用过的预充式自动注射器和针帽。如有必要，请咨询医生或药剂师的意见。
将使用过的预充式自动注射器和针帽置于儿童不能触及的地方。






预充式安全注射器
请按照以下关于如何使用预充式安全注射器的说明正确使用预充式安全注射器。如不遵循使用说明，则可能会影响预充式安全注射器的正常功能。此外，您还应该接受有关如何使用预充式安全注射器的培训。
新可来预充式安全注射器仅供皮下注射用。

2℃至8℃冷藏。
置于原包装内避光保存。
置于儿童不易触及的地方。
禁止冷冻。
请勿摇晃。
避免暴露于高温。
新可来从纸盒中取出后须在8小时内使用。如果未在8小时内使用，则丢弃。

预充式安全注射器仅供一次性使用，使用后应丢弃。
请勿与他人共用您的预充式安全注射器。
请勿摇晃预充式安全注射器。
如果预充式安全注射器掉落在硬表面上，请勿使用。如果预充式安全注射器有损坏迹象，请勿使用。
注射前，请勿取下针帽。






预充式安全注射器的相关知识
使用前


白色柱塞



白色手指握柄



胶塞

检查窗口
(内含药物)


自动针套

针
帽
(内部有针头)



使用后






















使用后，自动针套被启动并向上拉起(缩回)针头。





准备
1.准备好您需要的物品
找到舒适、光线充足且清洁的表面。确保您能够触及：
预充式安全注射器
酒精棉片(不包含)
纱布或棉球(不包含)
如果您没有上述用品，请勿进行注射。
2.取出预充式安全注射器
安全封条

将纸盒从冰箱中取出。检查安全封条是否有破损。
从纸盒中取出托盘。
剥下托盘的保护膜。
捏住预充式安全注射器的中间位置，小心地将其从托盘中取出。
将预充式安全注射器放在干净平坦的台面上，室温放置，避免阳光直射并置于儿童不能触及的地方。
如果纸盒上的安全封条破损，请勿使用此预充式安全注射器。
请勿在此步骤取下针帽。






3.使用前检查并等待30分钟。


检查失效日期
有效期至：年-月

等待30分钟

检查预充式安全注射器标签上的失效日期。
通过检查窗口查看注射液是否澄清(无浑浊或颗粒),以及颜色是否为无色至浅黄色至浅棕色。
看到一个或多个气泡是正常情况。
使用前请等待30分钟(但不得超过8小时)。
如果已过有效期，请勿使用。
请勿在微波炉、热水中或阳光直射下加热预充式安全注射器。
如果溶液看起来浑浊、变色或有颗粒，请勿注射。
如果预充式安全注射器从纸盒中取出超过8小时，请勿使用。
请勿在此步骤期间取下针帽。
4.选择注射部位













您可自行在大腿或
腹部进行注射

另外，可由另一个人在您上臂进行注射
您可以在大腿或腹部注射新可来。
如果由其他人帮助注射，也可以选择上臂作为注射部位。
如果您需要超过一次注射才能完成全部剂量的注射，每个注射位点之间需间隔至少5cm。
请勿在瘀伤、压痛、红肿或硬结的皮肤区域注射。
请勿在脐周(肚脐)5cm以内注射。
5.清洁注射部位



用肥皂和水清洗双手。






用酒精棉片擦拭皮肤并风干，从而清洁注射部位。请勿再触碰注射部位，直到注射完成。
注射
6.取下针帽





取下针帽
用力将针帽直接从预充式安全注射器上拔下，伸手远离针头端(如图所示)。您可能需要非常用力才能将针帽取下。
如果您看到针头尖端挂有液滴，请不要担心。这是正常现象。
确保在取下针头后5分钟内完成注射。
请勿让针头触碰任何表面。
请勿触碰针头。
在这一阶段请勿触摸柱塞，因为您可能会意外地将液体推出，由此将无法获得全部剂量。
请勿排出预充式安全注射器中的任何气泡。
请勿将针帽放回预充式安全注射器上。这可能导致针刺伤。
7.开始注射









缓慢向下推
用另一只手捏起注射部位周围的皮肤。在注射过程中持续捏住皮肤。将整个针头以45度角插入捏紧的皮肤，如图所示。
如图所示，将拇指移到柱塞上，然后将手指放在白色的手指握柄上。缓慢下推柱塞，以注射全部剂量。
8.完成注射

确保柱塞一直下推，直到胶塞到达预充式安全注射器底部，全部溶液均注入皮肤。
缓慢抬起大拇指。使柱塞上升，针头缩回(上升)到预充式安全注射器内。





注射完成后，放开捏起的皮肤。
注射部位可能会出现小血滴。这是正常现象。如有必要，用棉球或纱布压住该区域片刻。
请勿将针帽放回预充式安全注射器上。
请勿摩擦注射部位。
处置
9.使用过的预充式安全注射器的处置方法
请遵照当地要求处置使用过的预充式安全注射器和针帽。如有必要，请咨询医生或药剂师的意见。
将使用过的预充式安全注射器和针帽置于儿童不能触及的地方。