百济新特药房提供甲磺酸仑伐替尼胶囊(乐卫玛)说明书，让您了解甲磺酸仑伐替尼胶囊(乐卫玛)副作用、甲磺酸仑伐替尼胶囊(乐卫玛)效果、不良反应等信息。百济新特药房—全国连锁专科药房,医保定点药房,消费者信得过商店,专家指导用药，甲磺酸仑伐替尼胶囊(乐卫玛)说明书如下:

核准日期：2018年09月04日
修改日期：2020年08月13日
2020年11月04日
2022年01月29日
2023年06月07日

甲磺酸仑伐替尼胶囊说明书

请仔细阅读说明书并在医生指导下使用


【乐卫玛药品名称】
通用名称：甲磺酸仑伐替尼胶囊
商品名称：乐卫玛?LENVIMA?
英文名称：LenvatinibMesilateCapsules
汉语拼音：JiahuangsuanLunfatiniJiaonang
【乐卫玛成份】
乐卫玛的活性成份为：甲磺酸仑伐替尼
化学名称：4-[3-氯-4-(N‘-环丙基脲基)苯氧基]-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺甲磺酸盐
化学结构式：
HH3C·SO3H分子式：C21H19ClN4O4·CH4O3S
分子量：522.96
【乐卫玛性状】
乐卫玛内容物为白色至类白色颗粒。





【乐卫玛适应症】
肝细胞癌
?乐卫玛和帕博利珠单抗联合经动脉化疗栓塞（TACE），用于治疗不可切除的非转移性肝细胞癌（HCC）患者。
?乐卫玛单药适用于既往未接受过全身系统治疗的不可切除的肝细胞癌患者。


分化型甲状腺癌
?乐卫玛适用于进展性、局部晚期或转移性放射性碘难治性分化型甲状腺癌患者。
【乐卫玛规格】
（1）4mg（按C21H19ClN4O4计算）；（2）10mg（按C21H19ClN4O4计算）
【乐卫玛用法用量】
推荐剂量
肝细胞癌(单药)
对于体重<60kg的患者，乐卫玛推荐日剂量为8mg（2粒4mg胶囊），每日一次；对于体重≥60kg的患者，乐卫玛推荐日剂量为12mg（3粒4mg胶囊），每日一次。应持续治疗至疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。
肝细胞癌(联合给药)
对于接受仑伐替尼和帕博利珠单抗联合TACE治疗的HCC患者，仑伐替尼的推荐初始剂量为8mg（体重＜60kg）或12mg（体重≥60kg），口服给药，每日一次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗应在TACE前2-4周开始。全身治疗应持续至疾病进展、出现不可耐受的毒性反应或使用帕博利珠单抗最长至24个月。
分化型甲状腺癌
乐卫玛推荐日剂量为24mg（2粒10mg胶囊和1粒4mg胶囊），每日一次。应持续治疗至疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。





给药方法
乐卫玛为口服使用。乐卫玛应在每天固定时间服用，空腹或与食物同服均可（参见[药代动力学]）。
护理人员不得打开胶囊，以避免重复暴露胶囊内容物。
仑伐替尼胶囊可用水整粒送服，或通过将整粒胶囊分散在水、苹果汁或牛奶中以混悬剂形式给药。混悬剂可口服或通过喂食管给药。如果通过喂食管给药，则应用水制备混悬剂。
混悬剂的制备和给药：
?可用水、苹果汁或牛奶制备混悬剂。如果通过喂食管给药，则应用水制备混悬剂。
?将与规定剂量（最多5粒胶囊）相对应的胶囊放入小容器（约20mL（4汤匙）容量）或口服注射器（20mL）中；请勿打开或压碎胶囊。
?向容器或口服注射器中加入3mL液体。等待10分钟以使胶囊外壳（外表面）崩解，然后搅拌或摇晃混合物3分钟，直到胶囊完全溶解。
o如果使用口服注射器，则盖上注射器的盖子，并取下柱塞，然后使用另一个注射器或经校准的滴管将液体添加到第一个注射器中，然后在混合前重新插入柱塞。
?给予容器或口服注射器中的全部内容物。混悬剂可用容器直接口服给药，或者通过口服注射器直接口服给药或使用喂食管给药。
?接下来，使用另一个注射器或滴管向容器或口服注射器中额外添加2mL液体，旋转或摇晃并给药。重复此步骤至少两次，直到无可见残留物，以确保所有药物均已给药。
注：已确认聚丙烯注射器与直径至少为5Fr（聚氯乙烯或聚氨酯管）、直径至少为6Fr（硅胶管）和直径最多为16Fr（聚氯乙烯、聚氨酯或硅胶管）的喂食管具有兼容性。
如果制备后未使用，则可将仑伐替尼混悬剂保存于带盖容器中，并且必须在2℃至8℃的温度下冷藏，最长可达24小时。从冰箱中取出后，应在使用前摇晃混悬剂约30秒。如果在24小时内未给药，则应丢弃混悬剂。如果患者遗漏一次用药且无法在12小时内服用，无需补服，应按常规用药时间进行下一次服药。
在对乐卫玛进行剂量调整（暂停、减量）之前，应积极治疗恶心、呕吐和腹泻等不良反应；应积极治疗胃肠毒性反应，以减少肾功能不全或肾衰竭发生的风险





（参见[注意事项]）。
监测、剂量调整和停药
可能需要暂停给药、调整剂量或停止乐卫玛治疗来管理某些不良反应。轻度至中度不良反应（例如1级或2级）一般无需暂停给药，除非积极治疗后，患者仍不耐受。重度（例如3级）或不能耐受的不良反应需要暂停用药直至不良反应改善至0-1级或基线。根据不良反应进行剂量调整的详细信息参见表1，在肝细胞癌患者中监测、剂量调整和停药的详细信息参见表2，在分化型甲状腺癌患者中监测、剂量调整和停药的详细信息参见表3。
表1肝细胞癌和分化型甲状腺癌患者根据不良反应进行剂量调整

不良反应 严重程度 措施 减量并恢复甲磺酸仑伐替尼治疗
高血压 3级
（尽管采取了最佳降压疗法） 暂停 缓解至0、1或2级。
参见表5高血压管理推荐
4级 停药 不得重新开始治疗
蛋白尿 ≥2g/24小时 暂停 缓解至低于2g/24小时。
肾病综合征 ------- 停药 不得重新开始治疗
肾功能不全或肾衰竭 3级 暂停 缓解至0-1级或基线。
4级* 停药 不得重新开始治疗
心脏功能障碍 3级 暂停 缓解至0-1级或基线。
4级 停药 不得重新开始治疗
可逆性后部脑病综合征（PRES）/可逆性后部白质脑病综合征（RPLS） 任何等级 暂停 如果缓解至0-1级，考虑以减小的剂量重新开始治疗。
肝脏毒性 3级 暂停 缓解至0-1级或基线。
4级* 停药 不得重新开始治疗
动脉血栓栓塞 任何等级 停药 不得重新开始治疗
出血 3级 暂停 缓解至0-1级。
4级 停药 不得重新开始治疗
胃肠穿孔或胃肠瘘 3级 暂停 缓解至0-1级或基线。
4级 停药 不得重新开始治疗
非胃肠瘘 4级 停药 不得重新开始治疗
QT间期延长 >500ms 暂停 缓解至≤480ms或基线
腹泻 3级 暂停 缓解至0-1级或基线。
4级（尽管进行了医学管理） 停药 不得重新开始治疗
*当不良反应为实验室异常4级时，如果判断为非危及生命，均可按照3级不良反应进行处理治疗。





肝细胞癌
肝细胞癌患者中监测、剂量调整和停药的详细信息见表2。
表2肝细胞癌患者中监测、剂量调整和停药的详细信息


起始剂量 体重≥60kg
12mg（3粒4mg胶
囊，口服，每日一
次） 体重<60kg
8mg（2粒4mg胶
囊，口服，每日一
次）
持续性及不可耐受的2级或3级不良反应a
不良反应 调整 调整后的剂量b（体重≥60kg） 调整后的剂量b（体重<60kg）

首次发生 暂停给药，直至缓解至0-1
级或基线 8mg
（2粒4mg胶囊）口服，每日一次 4mg
（1粒4mg胶囊）口服，每日一次
第二次发生
（相同反应或新反
应） 暂停给药，直至缓解至0-1
级或基线 4mg
（1粒4mg胶囊）口服，每日一次 4mg
（1粒4mg胶囊）口服，隔日一次
第三次发生
（相同反应或新反
应） 暂停给药，直至缓解至0-1
级或基线 4mg
（1粒4mg胶囊）口服，隔日一次
停药
危及生命的不良反应（4级）：停药c
a在对乐卫玛进行暂停给药或减量之前，应积极治疗恶心、呕吐、甲状腺功能减退、腹泻等不良反应。
b基于先前的剂量水平，按照12mg、8mg、4mg每日一次或4mg隔日一次的顺序逐渐减小剂量。
c当不良反应为实验室异常4级时，如果判断为非危及生命，均可按照3级不良反应进行处理。
不良反应依据美国《国家癌症研究院（NCI）不良事件通用术语标准》进行分级。

当仑伐替尼与帕博利珠单抗联合给药时，应酌情中断或停止联合治疗中的一种或两种药物或降低仑伐替尼剂量，以管理不良反应。关于帕博利珠单抗不良反应管理的建议，请参阅帕博利珠单抗说明书。

分化型甲状腺癌
对于仑伐替尼相关毒性（参见表1），一旦不良反应缓解/改善至0-1级或基线，则应按表3所示，以减小的剂量恢复仑伐替尼治疗。





表3分化型甲状腺癌患者中监测、剂量调整和停药的详细信息

起始剂量 24mg（2粒10mg胶囊加1粒4mg
胶囊，口服，每日一次）
持续性及不可耐受的2级或3级不良反应a
不良反应 调整 调整后的剂量b

首次发生
暂停给药，直至缓解至0-1级或基线 20mg
（2粒10mg胶囊）口服，每日一次
第二次发生
（相同反应或新反
应）
暂停给药，直至缓解至0-1级或基线 14mg
（1粒10mg胶囊加1粒4mg胶囊）口
服，每日一次
第三次发生
（相同反应或新反
应）
暂停给药，直至缓解至0-1级或基线 10mgc
（1粒10mg胶囊）口服，每日一次
危及生命的不良反应（4级）：停药d
a在对乐卫玛进行暂停给药或减量之前，应积极治疗恶心、呕吐和腹泻等不良反应。
b基于先前的剂量水平，按照20mg、14mg、10mg每日一次的顺序逐渐减小剂量。
c由于关于10mg以下剂量的数据有限，进一步的减量应根据患者的个体情况酌情考虑。
d当不良反应为实验室异常4级时，如果判断为非危及生命，均可按照3级不良反应进行处理。


特殊人群
老年患者
不需要根据年龄调整起始剂量，在年龄≥75岁的患者中的研究数据有限（关于肝细胞癌和分化型甲状腺癌的详细剂量说明，请参见下文）。
肝细胞癌
75岁及以上的患者、白人患者、女性患者或更严重肝功能不全的患者，似乎对乐卫玛的耐受性较低。
除中、重度肝功能不全或重度肾功能不全患者以外，所有肝细胞癌患者应以推荐起始剂量8mg（2粒4mg胶囊，体重<60kg）或12mg（3粒4mg胶囊，体重≥60kg）开始治疗，之后应根据个体耐受性进一步调整剂量。
分化型甲状腺癌
75岁及以上的患者、亚洲人种患者、伴有合并症（例如高血压、肝功能不全或肾功能不全）或体重低于60kg的患者似乎对乐卫玛的耐受性较低。





除重度肝功能不全或肾功能不全患者以外，所有分化型甲状腺癌患者（参见下文）应以推荐剂量24mg开始治疗，之后应根据个体耐受性进一步调整剂量。
肝功能不全患者肝细胞癌
在入组肝细胞癌临床研究的患者中，对于轻度肝功能不全患者（Child-PughA），无需根据肝功能调整剂量，目前在中度肝功能不全患者（Child-PughB）的研究数据有限，轻中度肝功能不全患者需在医生指导下慎用乐卫玛并严密监测肝功能。尚无重度肝功能不全（Child-PughC）患者的研究数据，重度肝功能不全患者不建议服用乐卫玛。
分化型甲状腺癌
对于轻度（Child-PughA）或中度（Child-PughB）肝功能不全患者，无需根据肝功能调整起始剂量。在重度肝功能不全患者（Child-PughC）中，推荐起始剂量为14mg每日一次。可能需要根据个体耐受性进一步调整剂量。
肾功能不全患者肝细胞癌
对于轻度或中度肾功能不全患者，无需根据肾功能调整剂量。目前尚无重度肾功能不全患者的研究数据，重度肾功能不全患者不建议服用乐卫玛。
分化型甲状腺癌
对于轻度或中度肾功能不全患者，无需根据肾功能调整起始剂量。对于重度肾功能不全患者，推荐起始剂量为14mg每日一次。可能需要根据个体耐受性进一步调整剂量。未对终末期肾病患者进行研究，因此不建议这些患者服用乐卫玛。
儿童患者
目前尚未确认仑伐替尼用于2至18岁以下儿童患者的安全性和疗效。现有数据的描述参见[药代动力学]，但无法给出剂量建议。
由于动物研究中发现的安全性问题，仑伐替尼不应用于2岁以下儿童（参见[毒理研究]）。
【乐卫玛不良反应】
本章节分析了肝细胞癌和分化型甲状腺癌临床试验中观察到的以及上市后使用仑伐替尼报告的不良反应。由于临床研究是在各种不同条件下进行的，在一个临床研究中观察到的不良反应的发生率不能与另一个临床研究观察到的不良





反应发生率直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。本说明书中提及的所有不良反应均为临床研究治疗中出现的不良事件。
安全性特征总结
仑伐替尼的安全性特征是基于496例（单药）和237例（与帕博利珠单抗和TACE联合）肝细胞癌患者和452例分化型甲状腺癌患者的数据，仅描述了肝细胞癌患者和分化型甲状腺癌患者中的常见药物不良反应。本节中列出的不良反应是基于肝细胞癌患者和分化型甲状腺癌患者的安全性数据（参见[临床试验]）。
肝细胞癌（单药治疗）
最常报告的不良反应（发生率≥30％）为高血压（44.0％）、腹泻（38.1％）、食欲下降（34.9％）、疲乏（30.6％）、体重减轻（30.4％）。
最重要的严重不良反应为肝衰竭（2.8％）、肝性脑病（4.6％）、食管静脉曲张出血（1.4％）、脑出血（0.6％）、动脉血栓栓塞事件（2.0％）（包括心肌梗死（0.8％）、脑梗塞（0.4％）和脑血管意外（0.4％））以及肾衰竭/肾功能不全事件（1.4％）。肝细胞癌患者中性粒细胞计数降低的发生率较高（经仑伐替尼治疗的肝细胞癌患者发生率为8.7％，其他非肝细胞癌肿瘤类型为1.4％），与感染、脓毒症或细菌性腹膜炎不相关。
在496例肝细胞癌患者中，分别有62.3％和20.2％的患者因不良反应采取了剂量调整（暂停给药或减量）和停药措施。最常导致剂量调整的不良反应(≥5％患者）为食欲下降、腹泻、蛋白尿、高血压、疲乏、掌跖红肿疼痛综合征（PPES）和血小板计数降低。最常导致仑伐替尼停药的不良反应为肝性脑病、疲乏、血胆红素升高、蛋白尿和肝衰竭。


分化型甲状腺癌
最常报告的不良反应（发生率≥30％）为高血压（68.6％）、腹泻（62.8％）、食欲下降（51.5％）、体重减轻（49.1％）、疲乏（45.8％）、恶心（44.5％）、蛋白尿（36.9％）、口腔炎（35.8％）、呕吐（34.5％）、发音困难（34.1％）、头痛（34.1％）和掌跖红肿综合征（PPE）（32.7％）。高血压和蛋白尿倾向于在仑伐替尼治疗早期发生。除了腹泻（发生于整个治疗期间）和体重减轻（倾向于随时间推移累积发生）以外，大多数3至4级不良反应发生于治疗期间的最初6个月内。
最重要的严重不良反应是肾衰竭和肾功能不全（2.4％）、动脉血栓栓塞（3.9％）、心力衰竭（0.7％）、颅内肿瘤出血（0.7％）、可逆性后部脑病综合征（PRES）/可逆性后部白质脑病综合征（RPLS）（0.2％）、肝衰竭（0.2％）和动





脉血栓栓塞（脑血管意外（1.1％）、短暂性脑缺血发作（0.7％）和心肌梗死（0.9％））。
在452例放射性碘难治性分化型甲状腺癌患者中，分别有63.1％和19.5％的患者因不良反应采取了药物减量和停药措施。最常见的导致减量的不良反应(≥5％患者）为高血压、蛋白尿、腹泻、疲乏、掌跖红肿综合征（PPE）、体重减轻和
食欲下降。最常见的导致仑伐替尼停药的不良反应为蛋白尿、乏力、高血压、脑血管意外、腹泻和肺栓塞。
中国患者的安全性特征与全球人群基本一致。未发现新的安全性问题。
不良反应列表
在肝细胞癌和分化型甲状腺癌的临床试验中观察到相似的不良反应。
表4列出了在肝细胞癌和分化型甲状腺癌临床试验中观察到的以及上市后使用仑伐替尼报告的不良反应。不良反应频率类别为2个不同人群的最保守频率估计。
频率类别的定义如下：
?十分常见(≥1/10）
?常见(≥1/100且<1/10）
?偶见(≥1/1,000且<1/100）
?不详（根据现有数据无法估计）
在各频率类别内，按严重性降序列出不良反应。
表4接受仑伐替尼治疗的患者报告的不良反应

系统器官分类
（MedDRA术语*）
十分常见
常见
偶见
不详
感染及侵染类疾病 尿路感染 会阴脓肿

血液及淋巴系统疾病 血小板减少症a
白细胞减少症a
中性粒细胞减少
症a
淋巴细胞减少症a
脾梗死
内分泌系统疾病 甲状腺功能减退症 血促甲状腺激素升高? 肾上腺功能不全
代谢及营养类疾病 低钙血症?低钾血症
体重减轻 脱水
低镁血症b
高胆固醇血症b






系统器官分类
（MedDRA术语*）
十分常见
常见
偶见
不详
食欲下降
精神疾病 失眠

各类神经系统疾病
头晕
头痛
味觉障碍

脑血管意外? 可逆性后部脑病综合征
单肢轻瘫
短暂性脑缺血
发作


心脏疾病 心肌梗死c,?
心力衰竭
心电图QT间期延
长
射血分数降低

血管性疾病 出血d,?,?高血压e,?低血压 动脉瘤和动脉夹层
呼吸系统、
胸部及纵隔疾病
发音困难
肺栓塞?
气胸





胃肠道疾病 腹泻
胃肠痛和腹痛f
呕吐
恶心
口腔炎症g
口腔疼痛h
便秘
消化不良
口干

肛瘘
肠胃气胀脂肪酶升高
淀粉酶升高胃肠穿孔




胰腺炎i,?



肝胆系统疾病 血胆红素升高j,
?
低白蛋白血症j,
?
丙氨酸氨基转移酶升高?
天门冬氨酸氨基转移酶升高? 肝衰竭k,?,?
肝性脑病l,?,?
血碱性磷酸酶升高
肝脏功能异常
γ-谷氨酰转移酶升
高
胆囊炎


肝细胞损害/肝炎m
皮肤及皮下组织疾病 掌跖红肿综合征
皮疹
脱发
皮肤角化症
各种肌肉骨
骼及结缔组 背痛关节痛 颌骨骨坏死






系统器官分类
（MedDRA术语*）
十分常见
常见
偶见
不详
织疾病 肌痛
肢体疼痛
骨骼肌肉疼痛

肾脏及泌尿系统疾病
蛋白尿? 肾衰竭病例n,?肾功能不全
血肌酐升高
血尿素升高
肾病综合征
全身性疾病
及给药部位各种反应 疲乏
乏力
外周水肿
难受
愈合不良*
非胃肠瘘o
*从仑伐替尼上市后用药中发现。
?包括具有致死性结局的病例。
?关于进一步的描述，参见[不良反应]特定不良反应的描述。
合并了以下术语：
a血小板减少症包括血小板减少症和血小板计数降低。中性粒细胞减少症包括中性粒细胞减少症和中性粒细胞计数降低。白细胞减少症包括白细胞减少症和白细胞计数降
低。淋巴细胞减少症包括淋巴细胞减少症和淋巴细胞计数降低。
b低镁血症包括低镁血症和血镁降低。高胆固醇血症包括高胆固醇血症和血胆固醇升高。
c心肌梗死包括心肌梗死和急性心肌梗死。
d包括所有出血术语。
发生在5例或以上肝细胞癌受试者中的出血术语为：鼻衄、血尿、牙龈出血、咯血、食管静脉曲张出血、痔疮出血、口腔出血、直肠出血和上消化道出血。
发生在5例或以上分化型甲状腺癌受试者中的出血术语为：鼻衄、咯血、血尿、挫伤、便血、牙龈出血、瘀点、肺出血、直肠出血、尿中带血、血肿和阴道出血。
e高血压包括：高血压、高血压危象、舒张压升高、直立性高血压和血压升高。
f胃肠痛和腹痛包括：腹部不适、腹痛、下腹痛、上腹痛、腹部触痛、中上腹部不适和胃肠痛。
g口腔炎症包括：阿弗他性口腔黏膜炎、阿弗他溃疡、牙龈糜烂、牙龈溃疡、口腔粘膜起疱、口腔黏膜炎、舌炎、口腔溃疡和粘膜炎症。





h口腔疼痛包括：口腔疼痛、舌痛、牙龈疼痛、口咽不适感、口咽疼痛和舌部不适。

i胰腺炎包括：胰腺炎和急性胰腺炎。

j高胆红素血症包括：高胆红素血症、血胆红素升高、黄疸和结合胆红素升高。低白蛋白血症包括低白蛋白血症和血白蛋白降低。
k肝衰竭包括：肝衰竭、急性肝衰竭和慢性肝衰竭。
l肝性脑病包括：肝性脑病、肝昏迷、代谢性脑病和脑病。
m肝细胞损害和肝炎包括：药物诱导的肝损伤、肝脂肪变性和胆汁淤积性肝损伤。
n肾衰竭病例包括：急性肾前性肾衰竭、肾衰竭、急性肾衰竭、急性肾损伤和肾小管坏死。
o非胃肠瘘包括发生在胃和肠以外的瘘，如气管瘘、气管食管瘘、食管瘘、女性生殖道瘘和皮肤瘘。

帕博利珠单抗联合仑伐替尼和TACE治疗
在接受帕博利珠单抗和仑伐替尼联合TACE的肝细胞癌患者中，至少20％的患者发生且发生率高于（差异≥5％）接受安慰剂联合TACE的肝细胞癌患者的不良事件为高血压（53％vs21％）、蛋白尿（43％vs10％）、血小板计数降低（41％vs27％）、ALT升高（40％vs33％）、AST升高（39％vs32％）、体重降低（38％vs7％）、血胆红素升高（36％vs23％）、食欲减退（35％vs13％），甲状腺功能减退症（35％vs8％）、腹泻（33％vs8％）、疲劳（29％vs15％）、掌跖红肿疼痛综合征（26％vs2％）、发声困难（23％vs2％）、γ-谷氨酰转移酶（GGT）升高（22％vs12％）、白细胞（WBC）计数降低（22％vs15％）和恶心（21％vs15％）。
这些不良事件中，3-4级事件（差异≥2％）为高血压（25％vs10％）、蛋白尿（4.2vs0％）、血小板计数降低（14％vs8％）、体重降低（5％vs0％）、血胆红素升高（6％vs3.7％）、腹泻（7％vs0.4％）、掌跖红肿疼痛综合征（5％vs0％）、γ-谷氨酰转移酶（GGT）升高（5％vs2.5％）和疲劳（3.8％vs0.8％）。
特定不良反应的描述

高血压（参见[注意事项]）肝细胞癌
在III期REFLECT临床试验中（参见[临床试验]），有44.5％的仑伐替尼治疗患者报告了高血压（包括舒张压升高、血压升高、高血压和直立性高血压），23.5％的患者发生3级高血压。从开始用药至高血压出现的中位时间为26天。大





多数患者在暂停给药或减量后恢复正常，其中需要暂停给药的患者为3.6％，需要减量的患者为3.4％。1例患者（0.2％）由于高血压而停用仑伐替尼。
分化型甲状腺癌
在关键性III期SELECT试验中（参见[临床试验]），在仑伐替尼治疗患者和接受安慰剂患者中，分别有72.8％和16.0％报告了高血压（包括高血压、高血压危象、舒张压升高和血压升高）。在仑伐替尼治疗患者中，从开始用药至高血压出现的中位时间为16天。与3.8％的接受安慰剂患者相比，44.4％的仑伐替尼治疗患者发生3级或以上的不良反应（包括1例4级不良反应）。大多数患者在暂停给药或减量后恢复正常，其中需要暂停给药的患者为13.0％，减量的患者为13.4％。在1.1％的患者中，高血压导致永久性停止治疗。
蛋白尿（参见[注意事项]）肝细胞癌
在III期REFLECT试验中（参见[临床试验]），有26.3％的仑伐替尼治疗患者报告了蛋白尿，3级不良反应发生率为5.9％。从开始用药至蛋白尿出现的中位时间为6.1周。大多数病例在暂停给药或减量后恢复，其中需要暂停给药的患者为6.9％，需要减量的患者为2.5％。0.6％的患者由于蛋白尿永久性停药。
分化型甲状腺癌
在关键性III期SELECT试验中（参见[临床试验]），在仑伐替尼治疗患者和安慰剂治疗组患者中，分别有33.7％和3.1％报告了蛋白尿。从开始用药至蛋白尿出现的中位时间为6.7周。10.7％的仑伐替尼治疗患者发生3级不良反应，接受安慰剂的患者中无患者发生3级不良反应。大多数患者在暂停给药或减量后恢复正常，其中需要暂停给药的患者为16.9％，减量的患者为10.7％。在0.8％的患者中，蛋白尿导致永久性停止治疗。
肾衰竭和肾功能不全（参见[注意事项]）肝细胞癌
在III期REFLECT临床试验中（参见[临床试验]），有7.1％的仑伐替尼治疗患者发生肾衰竭/肾功能不全事件。1.9％的仑伐替尼治疗患者发生3级或以上不良反应。
分化型甲状腺癌
在关键性III期SELECT试验中（参见[临床试验]），5.0％的患者出现肾衰竭，1.9％的患者出现肾功能不全（3.1％的患者发生≥3级的肾衰竭或肾功能不全事件）。在安慰剂组中，0.8％的患者出现肾衰竭或肾功能不全（0.8％为≥3级）。





心脏功能障碍（参见[注意事项]）肝细胞癌
在III期REFLECT临床试验中（参见[临床试验]），0.6％的仑伐替尼治疗患者报告了心脏功能障碍（包括充血性心力衰竭、心源性休克和心肺衰竭）（0.4％为≥3级）。
分化型甲状腺癌
在关键性III期SELECT试验中（参见[临床试验]），6.5％的仑伐替尼治疗患者报告了射血分数降低/心力衰竭（1.5％为≥3级），安慰剂组2.3％的患者报告了射血分数降低/心力衰竭（无≥3级的不良反应）。
可逆性后部脑病综合征（PRES）/可逆性后部白质脑病综合征（RPLS）（参见[注意事项]）
肝细胞癌
在III期REFLECT试验中（参见[临床试验]），仑伐替尼治疗患者中发生了1例PRES事件（2级）。
分化型甲状腺癌
在关键性III期SELECT试验中（参见[临床试验]），仑伐替尼治疗患者中发生了1例PRES事件（2级），安慰剂组患者中没有报告此事件。
在临床试验中接受仑伐替尼单药治疗的1823例患者中，发生了5例（0.3％）PRES（0.2％为3级或4级），均在治疗和/或暂停给药或永久停药后缓解。
肝脏毒性（参见[注意事项]）肝细胞癌
在III期REFLECT试验中（参见[临床试验]），最常报告的肝脏毒性不良反应为血胆红素升高（14.9％）、天门冬氨酸氨基转移酶升高（13.7％）、丙氨酸氨基转移酶升高（11.1％）、低白蛋白血症（9.2％）、肝性脑病（8.0％）、γ-谷氨酰转移酶升高（7.8％）和血碱性磷酸酶升高（6.7％）。从开始用药至出现肝脏毒性不良反应的中位时间为6.4周。26.1％的仑伐替尼治疗患者发生了≥3级的肝脏毒性不良反应。3.6％的患者发生肝衰竭（包括12例患者的致死性事件）（所有均≥3级）。8.4％的患者发生肝性脑病（包括4例患者的致死性事件）（5.5％的患者≥3级）。仑伐替尼组肝脏毒性事件导致了17例死亡（3.6％），索拉非尼组中有4例死亡（0.8％）。分别在12.2％和7.4％的仑伐替尼治疗患者中，发生导致暂停给药和减量的肝脏毒性不良反应；在5.5％的患者中，发生导致永久停药





的肝脏毒性不良反应。
在临床试验（1327例患者接受仑伐替尼单药治疗，用于除肝细胞癌之外的适应症）中，4例患者（0.3％）出现肝衰竭（包括致死性事件），2例患者（0.2％）出现肝损伤，2例患者（0.2％）出现急性肝炎，1例患者（0.1％）出现肝细胞损伤。
分化型甲状腺癌
在关键性III期SELECT试验中（参见[临床试验]），最常报告的肝脏相关不良反应为低白蛋白血症（仑伐替尼9.6％vs.安慰剂1.5％）和肝酶水平升高，包括丙氨酸氨基转移酶升高（仑伐替尼7.7％vs.安慰剂0％）、天门冬氨酸氨基转移酶升高（仑伐替尼6.9％vs.安慰剂1.5％）以及血胆红素升高（仑伐替尼1.9％vs.安慰剂0％）。仑伐替尼治疗患者中，从开始用药至出现肝脏不良反应的中位时间为12.1周。与0.8％接受安慰剂的患者相比，5.4％的仑伐替尼治疗患者发生3级或以上肝脏相关不良反应（包括1例5级肝衰竭病例）。分别在4.6％和2.7％的患者中，发生导致暂停给药和减量的肝脏相关不良反应；在0.4％的患者中，发生导致永久停药的肝脏相关不良反应。
在接受仑伐替尼治疗的1166例患者中3例（0.3％）出现肝衰竭，其结局均为致死。1例发生在没有肝转移的患者中。在没有肝转移的患者中还发生了1例急性肝炎。
动脉血栓栓塞（参见[注意事项]）肝细胞癌
在III期REFLECT试验中（参见[临床试验]），2.3％的仑伐替尼治疗患者报告了动脉血栓栓塞事件。
分化型甲状腺癌
在关键性III期SELECT试验中（参见[临床试验]），在仑伐替尼治疗患者和安慰剂组患者中，分别有5.4％和2.3％报告了动脉血栓栓塞事件。
在临床试验中接受仑伐替尼单药治疗的1823例患者中，有10例（0.5％）动脉血栓栓塞患者（5例心肌梗死，5例脑血管事件）产生致死性结局。
出血（参见[注意事项]）肝细胞癌
在III期REFLECT临床试验中（参见[临床试验]），24.6％的患者报告了出血，其中5.0％为≥3级。3级出血的发生率为3.4％，4级出血的发生率为0.2％，





7例患者（1.5％）发生5级出血，包括脑出血、上消化道出血、肠出血和肿瘤出血。从开始用药至出血首次发生的中位时间为11.9周。出血事件导致3.2％的患者暂停给药，0.8％的患者减量，1.7％的患者停药。
在临床试验（1327例患者接受仑伐替尼单药治疗，用于除肝细胞癌之外的适应症）中，2％的患者报告了≥3级出血，3例患者（0.2％）报告了4级出血，8例患者（0.6％）报告了5级出血，包括动脉出血、出血性卒中、颅内出血、颅内肿瘤出血、呕血、黑便、咯血和肿瘤出血。
分化型甲状腺癌
在关键性III期SELECT试验中（参见[临床试验]），34.9％的仑伐替尼治疗患者（1.9％为≥3级）与18.3％接受安慰剂的患者（3.1％为≥3级）报告了出血。发生率高于安慰剂组≥0.75％的不良反应为：鼻衄（11.9％）、血尿（6.5％）、挫伤（4.6％）、牙龈出血（2.3％）、便血（2.3％）、直肠出血（1.5％）、血肿（1.1％）、痔疮出血（1.1％）、喉出血（1.1％）、瘀点（1.1％）和颅内肿瘤出血（0.8％）。在该试验中，16例接受仑伐替尼治疗且基线已伴有CNS转移的患者中发生1例致死性颅内出血。
在仑伐替尼治疗患者中，从开始用药至首次发生出血的中位时间为10.1周。严重不良反应（3.4％vs.3.8％）、导致永久停药（1.1％vs.1.5％）或导致暂停给药（3.4％vs.3.8％）或减量（0.4％vs.0）的不良反应的发生率，在仑伐替尼治疗患者和接受安慰剂的患者中未见差异。
低钙血症（参见[注意事项]，QT间期延长）肝细胞癌
在III期REFLECT临床试验中（参见[临床试验]），1.1％的患者报告了低钙血症，其中0.4％为3级不良反应。1例患者（0.2％）由于低钙血症暂停给药，未发生减量或停药。
分化型甲状腺癌
在关键性III期SELECT试验中（参见[临床试验]），12.6％的仑伐替尼治疗患者报告了低钙血症，而安慰剂组中无患者报告低钙血症。在仑伐替尼治疗患者中，从开始用药至首次发生低钙血症的中位时间为11.1周。在5.0％的仑伐替尼治疗患者和0％接受安慰剂的患者中，发生了3级或4级不良反应。大部分不良反应在采取支持性疗法（未暂停给药或减量）后缓解，分别发生于1.5％和1.1％的患者中；1例患者发生4级低钙血症，导致永久性停止治疗。
胃肠穿孔和胃肠瘘形成（参见[注意事项]）





肝细胞癌
在III期REFLECT临床试验中（参见[临床试验]），1.9％的仑伐替尼治疗患者报告了胃肠穿孔或胃肠瘘事件。
分化型甲状腺癌
在关键性III期SELECT试验中（参见[临床试验]），在仑伐替尼治疗患者和接受安慰剂的患者中，分别有1.9％和0.8％报告了胃肠穿孔或胃肠瘘事件。
非胃肠瘘（参见[注意事项]）
仑伐替尼用药与瘘病例相关，包括导致死亡的不良反应。在各种适应症中都观察到涉及胃或肠道以外的身体部位的瘘。在治疗期间的不同时间点报告了该不良反应，范围从仑伐替尼开始治疗后2周到大于1年，中位潜伏期约3个月。
QT间期延长（参见[注意事项]）肝细胞癌
在III期REFLECT试验中（参见[临床试验]），6.9％的仑伐替尼治疗患者报告了QT/QTc间期延长。QTcF间期延长大于500ms的发生率为2.4％。
分化型甲状腺癌
在关键性III期SELECT试验中（参见[临床试验]），在仑伐替尼治疗患者和接受安慰剂的患者中，分别有8.8％和1.5％报告了QT/QTc间期延长。仑伐替尼治疗组中QT间期延长大于500ms的发生率为2％，安慰剂组则没有报告。
血促甲状腺激素（TSH）升高（参见[注意事项]，促甲状腺激素抑制受损/甲状腺功能障碍）
肝细胞癌
在III期REFLECT临床试验中（参见[临床试验]），89.6％的患者的基线TSH水平低于正常上限。69.6％的仑伐替尼治疗患者观察到基线后TSH水平高于正常上限。
分化型甲状腺癌
在关键性III期SELECT试验中（参见[临床试验]），88％的患者的基线TSH水平低于或等于0.5mU/L。在基线时TSH水平正常的患者中，在57％的仑伐替尼治疗患者中观察到基线后TSH水平高于0.5mU/L，而接受安慰剂的患者中为14％。
腹泻（参见[注意事项]）

在III期REFLECT试验中（参见[临床试验]），38.7％的仑伐替尼治疗患者报告了腹泻（4.2％为≥3级）。
分化型甲状腺癌
在关键性III期SELECT试验中（参见[临床试验]），67.4％的仑伐替尼治疗患者报告了腹泻（9.2％为≥3级），16.8％接受安慰剂的患者报告了腹泻（无≥3级的不良反应）。
【乐卫玛禁忌】
对乐卫玛任何成分过敏者。
哺乳期妇女（参见[孕妇及哺乳期妇女用药]）
【乐卫玛注意事项】
高血压
仑伐替尼治疗患者中已有高血压的报告，该事件通常发生在治疗早期（参见[不良反应]）。在接受仑伐替尼治疗之前，血压（BP）应得到良好控制。如果已知患者患高血压，则应在仑伐替尼治疗之前接受稳定剂量的降压治疗至少1周。已有高血压控制不良的严重并发症（包括主动脉夹层）的报告。早期检出高血压并予以有效管理很重要，能最小化仑伐替尼暂停给药和减量。血压升高确诊后，应尽快开始降压药治疗。在仑伐替尼治疗1周后应监测血压，之后两个月内每2周监测一次，其后每月监测一次。应根据患者的临床状况个性化选择降压治疗方案，并遵循标准治疗。对于既往血压正常的患者应当在观察到血压升高时开始使用一种降压药进行单药治疗。对于已经接受降压药治疗的患者，如果适当，可以增加当前药物的剂量，或者加入一种或几种不同类型的降压药。必要时，按表5中的建议管理高血压。
表5高血压管理推荐

血压（BP）水平 建议的措施
140mmHg≤收缩压<160mmHg或90mmHg≤舒张压<100mmHg 继续仑伐替尼治疗并开始降压治疗（之前未给予降压治疗），
或
继续仑伐替尼治疗并增加当前降压药的剂量或开始增加其他的降压治疗
在给予最佳降压治疗后，收缩压仍≥160mmHg或舒张压仍≥100mmHg 1.暂停服用仑伐替尼






血压（BP）水平 建议的措施
2.如果收缩压≤150mmHg，舒张压≤95

mmHg，并且患者已接受稳定剂量的降压治疗达48小时以上，则降低剂量，重新开始仑伐替尼治疗（参见[用法用
量]）
危及生命的高血压（恶性高血压、神经功能障碍或高血压危象） 需要采取紧急干预措施。停止仑伐替尼治疗并予以适当的治疗。


动脉瘤和动脉夹层
在有或无高血压的患者中使用VEGF通路抑制剂可能会促进动脉瘤和/或动脉夹层的形成。对于有高血压或动脉瘤病史等风险因素的患者，在开始使用仑伐替尼之前，应慎重考虑这种风险。
蛋白尿
仑伐替尼治疗患者中已有蛋白尿的报告，该事件通常发生在治疗早期（参见[不良反应]）。应定期监测尿蛋白。如果采用尿试纸法检出蛋白尿≥2+，则可能需要暂停给药或调整剂量或停药（参见[用法用量]）。使用仑伐替尼的患者中已有肾病综合征的报道。如果发生肾病综合征，应停用仑伐替尼。
肾衰竭和肾功能不全
仑伐替尼治疗患者中已有发生肾功能不全和肾衰竭的报告（参见[不良反应]）。确定的主要风险因素是胃肠毒性所致的脱水和/或血容量减少。应当积极治疗胃肠毒性，以降低肾功能不全或肾衰竭发生的风险。必要时暂停给药、调整剂量或停药（参见[用法用量]）。
心脏功能障碍
仑伐替尼治疗患者中已有发生心力衰竭（<1％）和左心室射血分数降低的报告（参见[不良反应]）。应监测患者的心脏失代偿相关临床症状或体征，必要时暂停给药、调整剂量或停药（参见[用法用量]）。
可逆性后部脑病综合征（PRES）/可逆性后部白质脑病综合征（RPLS）
仑伐替尼治疗患者中已有PRES（也称为RPLS）的报告（<1％；参见[不良





反应]）。PRES是一种神经系统疾病，表现为头痛、癫痫发作、嗜睡、意识模糊、精神功能改变、失明和其他视力或神经系统紊乱。可能存在轻度至重度高血压。有必要进行磁共振成像以确定PRES的诊断。应采取适当措施控制血压（参见[注意事项]）。有PRES体征或症状的患者可能有必要暂停给药、调整剂量或停药（参见[用法用量]）。
肝脏毒性
在REFLECT试验中接受仑伐替尼治疗的肝细胞癌患者中，与索拉非尼治疗的患者相比，肝脏相关不良反应包括肝性脑病和肝衰竭（包括致死反应）的报告频率更高（参见[不良反应]）。更严重的肝功能不全的患者和/或基线时更大肝脏肿瘤负荷的患者发生肝性脑病和肝衰竭的风险更高。75岁及以上患者也更频繁发生肝性脑病。在发生疾病进展的患者中报告了大约半数的肝衰竭事件和三分之一的肝性脑病事件。
中度肝功能不全（Child-PughB）的肝细胞癌患者中的数据非常有限，目前尚无重度肝功能不全（Child-PughC）的肝细胞癌患者的数据。由于仑伐替尼主要通过肝代谢消除，因此预期中度至重度肝功能不全患者中的暴露预期增加。
在轻度或中度肝功能不全患者中推荐进行总体安全性的密切监测（参见[用法用量]和[不良反应]）。开始治疗前应监测肝功能，之后治疗期间最初2个月每2周监测一次，随后每月监测一次。肝细胞癌患者应监测其肝功能是否恶化（包括肝性脑病）。若发生肝脏毒性，可能有必要暂停给药、调整剂量或停药（参见[用法用量]）。
接受仑伐替尼治疗的甲状腺癌患者中，最常报告的肝脏相关不良反应包括丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高和血胆红素升高。接受仑伐替尼治疗的甲状腺癌患者中，已有肝衰竭和急性肝炎的报告（<1％；参见[不良反应]）。肝衰竭病例通常在进展性转移性肝脏转移疾病中报告。
动脉血栓栓塞
仑伐替尼治疗患者中已有动脉血栓栓塞（脑血管意外、短暂性脑缺血发作和心肌梗死）的报告（参见[不良反应]）。尚未有在过去6个月内发生过动脉血栓栓塞的患者中进行仑伐替尼研究，因此此类患者应谨慎用药。应根据个体患者的获益/风险评估，采取治疗决定。动脉血栓事件后应停用仑伐替尼。
出血
临床试验中发生了严重的肿瘤相关出血，包括致死性出血事件（参见[不良反应]）。在上市后监测中，严重和致死性颈动脉出血在未分化甲状腺癌（ATC）患者中比在分化型甲状腺癌或其他肿瘤患者中更常见。由于仑伐替尼治疗后有肿





瘤皱缩/坏死相关重度出血的潜在风险，因此应考虑大血管（如颈动脉）的肿瘤侵袭/浸润程度。一些出血病例继发于肿瘤收缩和瘘形成，例如气管食管瘘。一些有或无脑转移的患者中已经报告了致死性颅内出血病例。也报告了除脑以外部位的出血（例如气管、腹内、肺）。报告了1名肝细胞癌患者发生1例肝脏肿瘤出血致死性病例。
肝硬化患者中食管静脉类曲张的筛查和随后治疗应在开始使用仑伐替尼治疗前按照标准治疗进行。
若发生出血，可能需要暂停给药、调整剂量或停药（参见[用法用量]）。胃肠穿孔和胃肠瘘形成
仑伐替尼治疗患者中已有胃肠穿孔或胃肠瘘的报告（参见[不良反应]）。大多数情况下，胃肠穿孔和胃肠瘘发生于有风险因素的患者中，例如既往接受过手术或放疗的患者。若发生胃肠穿孔或胃肠瘘，可能有必要暂停给药、调整剂量或停药（参见[用法用量]）。
非胃肠瘘
接受仑伐替尼治疗的患者中，瘘发生风险可能增加。在临床试验和上市后经验中观察到涉及胃或肠以外的身体部位的瘘形成或扩大病例（例如气管瘘、气管-食管瘘、食管瘘、皮肤瘘、女性生殖道瘘）。此外，有或没有明确证据证明为支气管胸膜瘘的气胸已有报告。一些关于发生瘘和气胸的报道与肿瘤消退或坏死有关。既往手术和放疗可能是促成风险因素。肺转移也可能增加气胸的风险。瘘患者中不应开始仑伐替尼治疗，以免恶化。食管瘘或气管支气管瘘及任何4级瘘患者应永久停用仑伐替尼（参见[用法用量]）；有关采用暂停给药或减小剂量来管理其他事件的信息有限，但在某些情况下观察到恶化，应谨慎。与同类别的其他药物一样，仑伐替尼可能对伤口愈合过程产生不利影响。
QT间期延长
与安慰剂治疗患者相比，仑伐替尼治疗患者中报告的QT/QTc间期延长发生率更高（参见[不良反应]）。应当在基线时和治疗期间定期监测所有患者的心电图，并特别关注有先天性长QT综合征、充血性心力衰竭、缓慢型心律失常的患者，以及接受已知延长QT间期的药物包括Ia和III类抗心律失常药的患者。若QT间期延长大于500ms，则应暂停仑伐替尼。当QTc间期延长缓解至≤480ms或基线时，应以减小的剂量重新开始仑伐替尼治疗。
电解质紊乱（例如低钾血症、低钙血症或低镁血症）可增加QT间期延长的风险，因此在开始治疗之前应对所有患者的电解质异常进行监测和纠正。治疗期间应考虑定期监测心电图和电解质（镁、钾和钙）。应至少每月监测血钙水平，





并在仑伐替尼治疗期间根据需要更换钙剂。应根据严重程度、是否存在心电图变化和低钙血症的持续性按需进行仑伐替尼的暂停给药或剂量调整。
腹泻
仑伐替尼治疗患者频繁报告了腹泻，该事件通常发生在治疗早期（参见[不良反应]）。应立即进行腹泻的医学管理，以防止脱水。如果在进行了治疗的情况下4级腹泻仍持续存在，则应停用仑伐替尼。
促甲状腺激素抑制受损/甲状腺功能障碍
仑伐替尼治疗患者中已有甲状腺功能减退症的报告（参见[不良反应]）。应在仑伐替尼治疗开始前及治疗期间定期监测甲状腺功能。甲状腺功能减退症应根据标准医学实践进行治疗，以维持甲状腺功能正常。
仑伐替尼会损害外源性甲状腺抑制（参见[不良反应]）。应定期监测促甲状腺激素（TSH）水平，并根据患者的治疗目标调整甲状腺激素给药以达到适当的TSH水平。
伤口愈合并发症
尚未实施仑伐替尼对伤口愈合影响的正式研究。接受仑伐替尼治疗的患者中已有伤口愈合延迟的报告。接受大型外科手术的患者应考虑暂停仑伐替尼治疗。关于大型外科手术后仑伐替尼再次用药的时机，临床经验有限。因此，应基于对伤口愈合良好的临床判断，以决定是否在大型外科手术后重新使用仑伐替尼。
颌骨骨坏死（ONJ）
在接受仑伐替尼治疗的患者中报告了ONJ病例。其中一些病例报告了既往或者同时接受了骨吸收抑制药和/或其他血管生成抑制剂（例如贝伐珠单抗、TKI、mTOR抑制剂）治疗。因此，当仑伐替尼与骨吸收抑制药和/或其他血管生成抑制剂同时或序贯使用时应谨慎。
侵入性牙科手术是ONJ的风险因素。在仑伐替尼治疗前，应考虑进行牙科检查和适当的牙科保护措施。对于既往接受过或正在接受静脉注射双膦酸盐治疗的患者，如果可能，应避免进行侵入性牙科手术（参见[不良反应]）。
胚胎-胎儿毒性
根据其作用机制和动物生殖研究毒性数据，妊娠女性服用仑伐替尼时可能会对胎儿造成伤害。在动物生殖研究中，于大鼠及兔器官形成时期经口给予剂量低于推荐临床剂量的仑伐替尼可导致胚胎毒性、胎仔毒性和致畸性。





应告知妊娠女性其对胎儿的潜在风险。建议有生育能力的女性在仑伐替尼治疗期间和末次剂量后至少30天内采取有效的避孕措施（参见[药理毒理]）。
特殊人群
对除高加索人或亚洲人以外种族的患者以及≥75岁患者的研究有限。考虑到亚洲人、老年患者、女性患者、肝肾功能受损患者对仑伐替尼的耐受性降低，这些患者中应谨慎使用仑伐替尼。
没有关于索拉非尼或其他抗癌治疗后立即使用仑伐替尼的数据，除非治疗之间有足够的洗脱期，否则可能存在累加毒性的潜在风险。临床试验中的最短洗脱期为4周。
对驾驶和操作机器能力的影响
由于有副作用（例如疲乏和头晕），仑伐替尼对驾驶和操作机器能力有轻微影响。出现上述症状的患者在驾驶或操作机器时应谨慎。
[孕妇及哺乳期妇女用药]
避孕
在仑伐替尼治疗期间以及治疗结束后至少一个月内，有生育能力的女性应避免妊娠并采取高效避孕措施。目前尚不清楚仑伐替尼是否会降低激素类避孕药的有效性，因此使用口服激素类避孕药的女性应增加屏障避孕法。
妊娠
目前没有妊娠期妇女使用仑伐替尼的数据。仑伐替尼在大鼠和兔中给药时有胚胎毒性和致畸性（参见[药理毒理]）。
妊娠期间不应使用仑伐替尼，除非明确必要并且认真考虑了母亲的需求和对胎儿的风险。
哺乳
仑伐替尼是否分泌至人乳中尚未知。仑伐替尼及其代谢产物可分泌至大鼠乳汁中（参见[药理毒理]）。由于无法排除对新生儿或婴儿的风险，因此，哺乳期间禁用仑伐替尼，并且在停药一周以后再开始哺乳（参见[禁忌]）。
生育力
在人体中的作用尚未知。然而，在大鼠、犬和猴中观察到睾丸和卵巢毒性（参见[药理毒理]）。在有生育能力的男性和女性中可能会损害生育力。





【乐卫玛儿童用药】
目前尚未确认仑伐替尼用于2至18岁以下儿童患者的安全性和疗效。
由于动物研究中发现的安全性问题，仑伐替尼不应用于2岁以下儿童（参见[毒理研究]）。
【乐卫玛老年用药】
无需根据年龄调整起始剂量。关于年龄≥75岁患者的研究数据有限。
【乐卫玛药物相互作用】
其他药品对仑伐替尼的影响
化疗药物
仑伐替尼、卡铂和紫杉醇合并用药对这3种药物中任何一种的药代动力学均无显著影响。
仑伐替尼对其他药品的影响
一项在癌症患者中开展的药物-药物相互作用（DDI）的临床研究表明，在服用仑伐替尼的情况下，咪达唑仑（一种敏感的CYP3A和Pgp底物）的血药浓度没有改变。因此，仑伐替尼与其他CYP3A4/Pgp底物之间不存在明显的药物-药物相互作用。
口服避孕药
目前尚不清楚仑伐替尼是否会降低激素类避孕药的有效性，因此使用口服激素类避孕药的女性应增加屏障避孕法（参见[孕妇及哺乳期妇女用药]）。
【乐卫玛药物过量】
临床研究中使用的仑伐替尼最高剂量为每日32mg和40mg。在临床试验中还发生了意外用药错误，导致40至48mg单次给药。在这些剂量下最常观察到的药物不良反应为高血压、恶心、腹泻、疲乏、口腔炎、蛋白尿、头痛和掌跖红肿综合征加重。还有单次给予6至10倍推荐日剂量的仑伐替尼用药过量的报道，这些病例的不良反应与仑伐替尼已知的安全性特征一致（即肾衰竭和心力衰竭）。
症状和管理
对于仑伐替尼用药过量，无特效解毒剂。在怀疑用药过量的情况下，应停用仑伐替尼，并按需给予适当的支持疗法。





[临床试验]
肝细胞癌（单药治疗）
在一项随机、开放、国际多中心临床研究（REFLECT；NCT01761266）中评价了仑伐替尼的疗效，该研究在既往未接受治疗的不可切除肝细胞癌（HCC）患者中进行。该研究入组了Child-PughA和BarcelonaClinic肝癌（BCLC）C期或B期HCC的成人患者，这些患者不能接受肝癌局部根治性治疗；ECOGPS为0分或1分；未接受过HCC的全身治疗；根据mRECISIT标准，至少有一个可测量的靶病灶。
患者被按照1:1随机分组，研究组接受仑伐替尼（基线体重≥60kg的患者为 12mg，或基线体重<60kg的患者为8mg）每日1次口服；对照组患者接受索拉非尼400mg每日2次口服，直至发生疾病影像学进展或不可耐受的不良反应。随机化按地区（西方vs亚太地区）、肉眼可见门静脉浸润或肝外转移的存在（是vs否）、ECOGPS（0vs1）和体重（<60kgvs≥60kg）进行分层。主要研究终点是总生存期（OS）。REFLECT研究目的为显示仑伐替尼与索拉非尼相比在OS方面的非劣效性。根据HCC的mRECISIT标准，其次要研究终点是无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）。
共954例患者被随机分组，其中478例分配至仑伐替尼组，476例分配至索拉非尼组。研究人群的人口统计学特征是：中位年龄为62岁（范围：20至88岁）；男性占84％；亚洲人占69％，高加索人占29％；63％患者中ECOGPS为0分；69％患者的体重≥60kg。在具有至少一个远处转移病灶的590例（62％）患者中，52％有肺转移，45％有淋巴结转移，16％有骨转移。
70％的患者中存在肉眼可见的门静脉浸润、肝外转移或两者都有。79％的患者被分类为Child-PughA和BCLCC期，21％的患者为Child-PughA和BCLCB期。75％的患者在入组时有肝硬化的影像学证据。研究者记录的HCC发生的主要相关因素是乙型肝炎（50％）、丙型肝炎（23％）、饮酒（6％）、其他（7％）和未知病因（14％）。
全球数据分析
仑伐替尼在OS方面非劣效于索拉非尼（400mg每日两次）。仑伐替尼组的中位OS为13.6个月，索拉非尼组的中位OS为12.3个月，HR=0.92[95％CI为（0.79，1.06）]。
基于根据mRECIST评价的独立影像学评估，在次要终点无进展生存期（PFS），疾病进展时间（TTP）和客观缓解率（ORR）方面，与索拉非尼比，仑伐替尼治疗组获得显著临床改善，且有统计学意义（P<0.0001）。仑伐替尼治疗与索拉非尼治疗相比能显著延长PFS和TTP，中位PFS和TTP是索拉非尼治疗





的两倍。这些疗效结果总结于表6和图1中。
表6肝细胞癌的疗效结果（全球）

仑伐替尼（N=478） 索拉非尼（N=476）
总生存期
死亡人数，n（％） 351（73.4） 350（73.5）
中位OS，月（95％CI）a 13.6（12.1,14.9） 12.3（10.4,13.9）
风险比（95％CI）b,c 0.92（0.79,1.06）
独立影像学评估（mRECIST）确定的无进展生存期（PFS）
中位PFS，月（95％CI）a 7.3（5.6,7.5） 3.6（3.6,3.7）
风险比（95％CI）b,c 0.64（0.55,0.75）
P值c,d <0.00001
独立影像学评估（mRECIST）确定的疾病进展时间a
中位TTP，月（95％CI）a 7.4（7.2,9.1） 3.7（3.6,3.9）
风险比（95％CI）b,c 0.60（0.51,0.71）
P值c,d <0.00001
独立影像学评估（mRECIST）确定的客观缓解率
客观缓解率，n（％） 194（40.6） 59（12.4）
（95％CI）e （36.2,45.0） （9.4,15.4）
比值比（95％CI）f 5.01（3.59,7.01）
P值f <0.00001
数据截止日期：2016年11月13日。
仑伐替尼与索拉非尼的HR的非劣效性界值为1.08。百分率基于全分析集中相关治疗组内的受试者总数。
CI=置信区间；ECOGPS=东部肿瘤协作组体能状态；HR=风险比；OS=总生存期。
a采用Kaplan-Meier法估计中位数，采用广义Brookmeyer和Crowley法估计95％CI。





b将治疗组作为一个因素，基于Cox模型计算仑伐替尼相比于索拉非尼的风险比。
c按区域（区域1：亚太地区；区域2：西部地区）、肉眼可见的门静脉浸润或肝外扩散或两者皆有（是、否）、ECOGPS（0、1）和体重（<60kg、≥60kg）分层。
dP值用于仑伐替尼与索拉非尼的优效性检验。
e采用渐进正态近似计算95％CI。
f采用Cochran-Mantel-Haenszel法计算比值比和P值（用于优效性检验），按IxRS分层因素分层。



图1总生存期的Kaplan-Meier曲线：全球人群


中国亚组分析
在中国大陆XxX台湾XxX香港（CTH）人群中，共288名受试者被随机分配接受仑伐替尼（144名受试者）或索拉非尼（144名受试者）治疗。在中国大陆人群中，共213名受试者被随机分配接受仑伐替尼（112名受试者）或索拉非尼（101名受试者）治疗。
CTH人群仑伐替尼和索拉非尼组的中位OS分别为15.0和10.2个月（HR=0.73，95％CI0.55-0.96）。在CTH人群中，与索拉非尼组相比，仑伐替尼组能显著延长OS（P=0.02620）。中国大陆人群仑伐替尼和索拉非尼组的中位OS分别为14.7和10.5个月（HR=0.82，95％CI0.59-1.14）。
根据mRECIST评价的独立影像学评估，与CTH人群中的索拉非尼相比，





仑伐替尼治疗显著延长了PFS（中位数为8.4vs3.6个月，HR=0.47，95％CI为0.35-0.64，P<0.00001），中国大陆人群（中位数为9.2vs3.6个月，HR=0.52，95％CI0.37-0.73，P=0.00012）。
与CTH人群中的索拉非尼相比，仑伐替尼治疗显著延长了TTP（中位数为9.2vs3.6个月，HR=0.45，95％CI0.33-0.62，P<0.00001）和中国大陆人群（中位数为9.2vs3.7个月，HR=0.51，95％CI0.35-0.73，P=0.00016）。
在CTH人群中，仑伐替尼的ORR（CRXxXPR）明显高于索拉非尼组（43.8％vs13.2％，P<0.00001，包括7名仑伐替尼受试者[4.9％]达到CR和2名索拉非尼受试者[1.4％]达到CR）；和中国大陆人群（44.6％vs15.8％，P=0.00001，包括7名仑伐替尼受试者[6.3％]达到CR和2名索拉非尼受试者[2.0％]达到CR）。
CTH人群和中国大陆人群的疗效终点结果总结于表7和图2。
表7中国大陆XxX台湾XxX香港（CTH人群）和中国大陆人群的疗效终点结果总结

中国大陆XxX台湾XxX香港 中国大陆

仑伐替尼（N=144） 索拉非尼（N=
144）
仑伐替尼（N=112）
索拉非尼（N=101）
总生存期

中位数（95％CI）a，月 15.0
（13.4,
19.5） 10.2
（8.4,
12.4） 14.7
（11.4,
19.1） 10.5
（8.3,
14.4）
风险比（95％CI）b,c 0.73（0.55,0.96） 0.82（0.59,1.14）
分层对数秩检验P值c,e 0.02620 -
独立影像学评估（mRECIST）的PFS

中位数（95％CI）a，月 8.4
（7.2,
10.9） 3.6
（2.2,
3.7） 9.2
（6.4,
11.0） 3.6
（2.2,5.5）
风险比（95％CI）b,c 0.47（0.35,0.64） 0.52（0.37,0.73）
分层对数秩检验P值c,e <0.00001 0.00012
独立影像学评估（mRECIST）的TTP

中位数（95％CI）a，月 9.2
（7.4,
11.1） 3.6
（3.5,
3.7） 9.2
（7.4,
11.2） 3.7
（3.6,5.5）
风险比（95％CI）b,c 0.45（0.33,0.62） 0.51（0.35,0.73）
分层对数秩检验P值c,e <0.00001 0.00016
独立影像学评估（mRECIST）的客观缓解率（CRXxXPR）
客观缓解率（CRXxXPR），n（％） 63（43.8） 19
（13.2） 50（44.6） 16（15.8）
比值比（95％CI）d，按IxRS中的 5.14（2.84,9.31） 4.23（2.16,8.26）






分层因素分层
P值d,e <0.00001 0.00001
数据截止日期：2016年11月13日。
百分率基于全分析集中相关治疗组内的受试者总数。
CI=置信区间；HR=风险比。

a采用Kaplan-Meier法估计中位数，采用广义Brookmeyer和Crowley法估计95％CI。b将治疗组作为一个因素，基于Cox模型，计算仑伐替尼相比于索拉非尼的风险比。
Efron方法用于处理结点。
c按肉眼可见的门静脉浸润或肝外扩散或两者皆有（是、否）、ECOGPS（0、1）和体重（<60kg、≥60kg）分层。
d采用Cochran-Mantel-Haenszel法计算比值比和P值（用于优效性检验），按IxRS分层。
e为没有预先规定的统计检验。




图2总生存期的Kaplan-Meier曲线：中国大陆XxX台湾XxX香港
（CTH人群）







CTH人群中，乙型肝炎病毒为病因的仑伐替尼和索拉非尼组患者的中位OS分别为14.9和9.9个月（HR=0.72，95％CI0.53-0.97）；中国大陆人群中，乙型肝炎病毒为病因的仑伐替尼和索拉非尼组患者的中位OS分别为14.4和10.2个月（HR=0.77，95％CI0.54-1.09）（见表8）。





表8中国大陆XxX台湾XxX香港和中国大陆人群中乙型肝炎病毒为病因的患者的总生存期

中国大陆XxX台湾XxX香港 中国大陆

仑伐替尼（N=123） 索拉非尼（N=
119） 仑伐替尼（N=101） 索拉非尼（N=87）
总生存期

中位数（95％CI）a，月 14.9
（12.0,19.5） 9.9
（8.2,
12.4） 14.4
（10.9,
18.0） 10.2
（7.5,12.5）
HR（95％CI）b,c 0.72（0.53,0.97） 0.77（0.54,1.09）
数据截止日期：2016年11月13日。
CI=置信区间；HR=风险比。
a采用Kaplan-Meier法估计中位数，采用广义Brookmeyer和Crowley法估计95％CI。
b仑伐替尼相比于索拉非尼的风险比，基于Cox模型，将治疗组作为一个因素。Efron方法用于处理结点。
c按肉眼可见的门静脉浸润或肝外扩散或两者皆有（是、否）、ECOGPS（0、1）和体重（<60kg、≥60kg）分层。
肝细胞癌（与帕博利珠单抗和TACE联用）

LEAP-012是一项多中心、随机（1:1）、双盲、活性对照试验，研究了仑伐替尼和帕博利珠单抗联合TACE治疗不可切除的非转移性HCC的有效性。该研究入组了480例无大血管浸润且所有病灶均可接受TACE的患者。患有活动性自身免疫性疾病或任何需要免疫抑制治疗性疾病的患者不符合研究资格。
随机分层按研究中心，甲胎蛋白（AFP）：≤400ng/mLvs＞400ng/mL，ECOGPS：0vs1，白蛋白-胆红素（ALBI）1级vs2或3级，以及肿瘤负荷，定义为筛选时的肿瘤数量和最大肿瘤大小（厘米）的总和(≤6vs>6且≤12vs>12）。将患者按1:1的比例随机分配至以下两个治疗组之一：
?仑伐替尼口服8mg（体重<60kg）或12mg（体重≥60kg），每日一次，与帕博利珠单抗400mg静脉输注，每6周一次，联合TACE。

?安慰剂口服，每日一次，与安慰剂静脉输注，每6周一次，联合TACE。

每个病灶最多接受2次TACE治疗。全身治疗持续至疾病进展或发生不可耐受的毒性。在TACE操作前2天和后7天暂停仑伐替尼给药。帕博利珠单抗最多持续给予24个月。在基线进行肿瘤状态评估，随后每9周进行一次。





研究人群的特征为中位年龄66岁（范围：21-87），55％年龄≥65岁；20％白人、72％亚裔和1％黑人；89％ECOGPS为0，11％ECOGPS为1；AFP≤400ng/mL（84％）和＞400ng/mL（16％）；ALBI1级（72％）和2级（28％）；肿瘤负荷≤6（48％）、＞6且≤12（49％）和＞12（3.1％）。
主要有效性结局指标为BICR根据RECISTv1.1评估的PFS（修订为每个器官最多5个靶病灶，以发现新发肝内病灶，这些病灶必须符合肝脏影像报告和数据系统（LI-RADS）5项明确标准）和OS。其他有效性结局指标包括ORR和DOR（由BICR使用RECISTv1.1进行评估）。
该试验证明了，与安慰剂联合TACE组相比，在随机分配至仑伐替尼和帕博利珠单抗联合TACE组的患者中的PFS具有统计学显著改善。
全球数据分析

有效性结果总结于表9和图3。





表9：LEAP-012研究的有效性结果
终点 仑伐替尼，帕博利珠单
抗XxXTACE
n=237 安慰剂XxXTACE

n=243
PFSa
事件数量（％） 132(56％) 154(63％)
中位数（月）（95％CI） 14.6(12.6,16.7) 10.0(8.1,12.2)
风险比b（95％CI） 0.66(0.51,0.84)
p值c 0.0002
12个月PFS率（95％CI） 62％(55,68) 43％(36,50)
24个月PFS率（95％CI） 25％(18,32) 21％(14,27)
30个月PFS率（95％CI） 23％(16,31) 12％(6,21)
OSd
事件数量（％） 69(29％) 82(34％)
中位数（月）（95％CI） 39.4(32.7,NR) NR(30.6,NR)
风险比b（95％CI） 0.80(0.57,1.11)
p值c 0.0867g
客观缓解率a
ORRe(％)(95％CI) 47(40,53) 33(27,40)
完全缓解率 3.4％ 4.1％
部分缓解率 43％ 29％
缓解持续时间a,f
中位数（月）f（范围） 12.6(1.3XxX,39.1XxX) 10.7(2.0XxX,39.5XxX)
持续时间≥6个月的％ 88％ 83％
持续时间≥12个月的％ 58％ 48％
a基于最终PFS分析的结果
b基于Cox回归模型
c基于重新随机化检验的单侧p值，采用分层对数秩检验d基于期中分析
e确认的完全缓解或部分缓解
f基于Kaplan-Meier估计
g不显著

NR=未达到





图3：LEAP-012研究无进展生存期的Kaplan-Meier曲线


中国亚组分析

总计208例中国患者入组LEAP-012。PFSHR为0.53（95％CI:0.37,0.75），仑伐替尼和帕博利珠单抗联合TACE组中位PFS为16.6个月（95％CI：14.3，17.9），安慰剂联合TACE组中位PFS为6.5个月（95％CI：4.7，10.2）。OSHR为0.58（95％CI：0.34，0.97）。
表10、图4总结了LEAP-012中国亚组不可切除非转移性HCC患者中的有效性结果。





表10：LEAP-012研究中国患者的有效性结果

终点 仑伐替尼，帕博利珠单
抗,TACE
n=105 安慰剂XxXTACE

n=103
PFSa
事件数量（％） 62(59％) 69(67％)
中位数（月）（95％CI） 16.6(14.3,17.9) 6.5(4.7,10.2)
风险比b（95％CI） 0.53(0.37,0.75)
p值c 0.0001
12个月PFS率（95％CI） 70％(59,78) 35％(25,45)
24个月PFS率（95％CI） 23％(13,34) 17％(9,27)
30个月PFS率（95％CI） 19％(9,31) 17％(9,27)
OSd
事件数量（％） 24（23％） 36（35％）
中位数（月）（95％CI） NR（NR，NR） NR(28.1,NR)
风险比b（95％CI） 0.58(0.34,0.97)
p值c 0.0169
客观缓解率a
ORRe(％)(95％CI) 53(43,63) 32(23,42)
完全缓解率 1.9％ 4.9％
部分缓解率 51％ 27％
缓解持续时间a,f
中位数（月）f（范围） 12.6(2.0XxX,18.6XxX) 10.7(3.9,28.8XxX)
持续时间≥6个月的％ 94％ 76％
持续时间≥12个月的％ 60％ 49％
a基于最终PFS分析的结果
b基于Cox回归模型和以治疗作为协变量的Efron结点处理法。
c基于未分层单侧名义p值，采用对数秩检验；名义p值；未进行多重性调整d基于期中分析
e确认的完全缓解或部分缓解
f基于Kaplan-Meier估计
NR=未达到





图4：LEAP-012研究中国患者的无进展生存期的Kaplan-Meier曲线


分化型甲状腺癌
全球数据分析
在392例局部复发或转移性放射性碘难治性分化型甲状腺癌患者中实施了一项多中心、随机化（2:1）、双盲、安慰剂对照研究（SELECT；NCT01321554），独立影像学审查确认患者在随机化之前12个月内有疾病进展的影像学检查证据。放射性碘（RAI）难治性定义为一个或多个RAI扫描无碘摄取的可测量病灶、RAI治疗12个月内有碘摄取的病灶进展、或在研究入组前至少6个月时给予末剂药物且接受RAI累积活性>600mCi（22GBq）。患者随机接受仑伐替尼24mg每日一次（n=261）或安慰剂（n=131）直至出现疾病进展为止。根据地理区域、既往血管内皮生长因子/血管内皮生长因子受体（VEGF/VEGFR）-靶向治疗和年龄实施分层随机化。主要疗效结局指标为无进展生存期（PFS），由设盲独立影像学审查基于实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1评估。在随机期如果需要让患者停药，则要求经独立审查确认其出现疾病进展。其他疗效终点指标包括客观缓解率（ORR）和总生存期（OS）。安慰剂组患者在独立审查证实疾病进展后可接受仑伐替尼治疗。





在392例接受随机化分组的患者中，有51％为男性，其年龄中位数为63岁，40％患者的年龄65岁或以上，79％患者为白人，54％患者的东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态（PS）评分为0分，24％患者既往接受过1次VEGF/VEGFR靶向治疗。各类转移发生于99％的患者中：89％的患者发生肺转移，52％的患者发生淋巴结转移，39％的患者发生骨转移，18％的患者发生肝转移，4％的患者发生脑转移。患者的组织学诊断为甲状腺乳头状癌（66％）和甲状腺滤泡癌（34％）；在滤泡状癌患者中，有44％存在Hürthle细胞，有11％存在透明细胞亚型。在仑伐替尼组中，有67％患者在RAI扫描中未表现出任何的碘摄取现象，这一比例在安慰剂组中为77％。此外，依据RECIST1.1判定仑伐替尼组和安慰剂组分别有59％和61％患者在既往I131治疗后12个月内出现疾病进展；仑伐替尼组和安慰剂组分别有19.2％和17.6％患者既往接受了RAI累积活性>600mCi或者22GBq，且最后1剂药物在入组前至少6个月给予。在研究入组前给予的中位累积RAI活性为350mCi（12.95GBq）。
与安慰剂治疗患者相比，仑伐替尼治疗的患者中PFS延长，且具有统计学显著性（表9和图3）。证实疾病进展后，83％随机分配至安慰剂组的患者交叉至接受开放标签仑伐替尼治疗。
表11SELECT研究中分化型甲状腺癌的疗效结果

仑伐替尼（N=261） 安慰剂（N=131）
无进展生存期（PFS）a
中位PFS，月（95％CI） 18.3（15.1,NE） 3.6（2.2,3.7）
风险比（95％CI）b 0.21（0.16,0.28）
P值c <0.001
客观缓解率a
客观缓解率 65％ 2％
（95％CI） （59％,71％） （0％,4％）
P值d <0.001
总生存期（OS）e
中位OS（以月计）（95％CI） NE（22.1,NE） NE（20.3,NE）
风险比（95％CI）b 0.73（0.50,1.07）
P值b 0.10
a独立影像学审查。
b用按区域（欧洲vs北美洲vs其他地区）、年龄组(≤65岁vs>65岁）以及既往VEGF/VEGFR-靶向治疗（0vs1）分层的Cox比例风险模型估计。
c对数秩检验按区域（欧洲vs北美洲vs其他地区）、年龄组(≤65岁vs>65岁）和既往VEGF/VEGFR靶向治疗（0vs1）分层。
dCochran-Mantel-Haenszel卡方检验eNE=无法估计






图5SELECT中无进展生存期的Kaplan-Meier曲线


中国临床试验
在中国进行了一项多中心、随机化（2:1）、双盲、安慰剂对照III期研究，比较患有放射性碘难治性分化型甲状腺癌受试者接受仑伐替尼24mg连续每日一次（QD）口服给药与安慰剂的无进展生存期（PFS），该研究的受试者在过去12个月内有疾病进展的影像学检查证据。该研究设计与SELECT研究相似。共有151例受试者被随机分组接受仑伐替尼（n=103）或安慰剂（n=48）。按肿瘤亚型（乳头状癌或滤泡癌）、既往是否接受过VEGF/VEGFR靶向治疗（0或1）和年龄(≤65岁或>65岁）进行随机化分层。主要疗效结局指标为PFS，由设盲独立影像学审查基于RECIST1.1评估。其他疗效终点指标包括ORR。如果在随机期要求患者退出研究，则需要经独立审查确认该患者出现疾病进展。安慰剂组患者在经独立审查证实疾病进展后，可接受仑伐替尼治疗。
151例受试者均为中国人，78例（51.7％）为男性。中位年龄为60.0岁（范围：22-80）。大多数受试者既往未接受过VEGF/VEGFR靶向治疗（74.8％）。57％的受试者ECOGPS评分为0。81.5％的受试者组织学诊断为甲状腺乳头状癌，18.5％的受试者诊断为甲状腺滤泡癌。
与接受安慰剂的患者相比，仑伐替尼治疗患者的PFS显著延长（表10和图





表12研究308中分化型甲状腺癌的疗效结果

仑伐替尼（N=103） 安慰剂（N=48）
无进展生存期（PFS）a
中位PFS，月（95％CI） 23.9（12.9,NE
e） 3.7（1.9,5.6）
风险比（95％CI）b 0.16（0.10,0.26）
P值c <0.0001
客观缓解率a
客观缓解率 69.9％ 0
（95％CI） （61.0,78.8） （0.0,0.0）
P值d <0.0001
a独立影像学审查。
b采用非分层Cox比例风险模型估计。
c使用仑伐替尼vs.安慰剂的非分层对数秩检验。d卡方检验
eNE=无法估计




图6研究308中无进展生存期的Kaplan-Meier曲线





【乐卫玛药理毒理】
药理作用
仑伐替尼是一种酪氨酸激酶受体（RTK）抑制剂，可抑制血管内皮生长因子（VEGF）受体VEGFR1（FLT1）、VEGFR2（KDR）和VEGFR3（FLT4）的激酶活性，另外还可抑制其它促血管生成和肿瘤发生通路相关的RTK，包括成纤维细胞生长因子（FGF），受体FGFR1、2、3和4，血小板衍生生长因子（PDGF）受体PDGFRα、KIT和RET。仑伐替尼与依维莫司联合用药体外可抑制人内皮细胞增殖、血管形成、VEGF信号通路，体内可降低人肾细胞癌荷瘤小鼠的肿瘤体积，联合用药的抗血管生成与抗肿瘤活性大于单药使用。


毒理研究
遗传毒性
甲磺酸仑伐替尼Ames试验、小鼠淋巴瘤试验与体内大鼠微核试验结果均为阴性。
生殖毒性
仑伐替尼未进行生育力研究，但大鼠、猴、犬重复给药毒性研究显示，仑伐替尼对生育力有潜在影响，当仑伐替尼暴露量约为人体推荐剂量暴露量的0.02~0.09倍时，雄犬可见睾丸生精上皮细胞数过少、附睾中可见脱落的生精上皮细胞。当仑伐替尼在猴与大鼠体内的暴露量（AUC）分别为临床使用剂量（24mg）暴露量的0.2～0.8倍、10～44倍时，猴与大鼠中可见卵巢卵泡闭锁。当仑伐替尼在猴体内暴露量低于临床使用剂量（24mg）暴露量时，可见月经次数减少。
胚胎/胎仔发育毒性研究：大鼠和兔于器官形成期经口给予低于人推荐剂量的仑伐替尼可引起胚胎毒性、胎仔毒性与致畸作用。妊娠大鼠于器官形成期每日经口给予甲磺酸仑伐替尼≧0.3mg/kg（按体表面积计算约为人推荐剂量的0.14倍），可见剂量相关性的胎仔体重降低、骨化延迟，胎仔外观（颅顶部水肿及尾部畸形）、骨骼与内脏异常。甲磺酸仑伐替尼1.0mg/kg/天（按体表面积计算约为人推荐剂量的0.5倍）可见着床后丢失率≧80％。妊娠兔于器官形成期每日经口给予甲磺酸仑伐替尼≧0.03mg/kg（按体表面积计算约为人用剂量24mg的0.03倍），可见胎仔外观（短尾）、内脏（食管后锁骨下动脉）与骨骼异常。甲磺酸仑伐替尼0.03mg/kg/天可引起着床后丢失率增加，包括1只胎仔死亡。仑伐替尼0.5mg/kg/天（按体表面积计算约为人用剂量24mg的0.5倍）可使兔流产，引起约1/3妊娠兔晚期流产。
仑伐替尼及其代谢产物可分泌至大鼠乳汁中。哺乳期SD大鼠经口给予放射





性标记的仑伐替尼，乳汁中与仑伐替尼相关的放射性约为母体血浆中的放射性的2倍。
幼年动物毒性
出生后21天（约为人2岁）的幼年大鼠连续8周每日经口给予甲磺酸仑伐替尼，剂量≥2mg/kg（约为人推荐剂量AUC的1.2～5倍）可引起生长延迟（体重增长、摄食量、股骨与胫骨的宽度与/或长度降低）、身体发育的二次延迟及生殖器官发育不成熟。经4周恢复期后，股骨与胫骨长度持续降低。虽然幼年大鼠的毒性出现于较早期的给药时间点（包括所有剂量下均可见牙齿损伤、10mg/kg/天剂量下因原发性十二指肠损伤导致死亡），但幼年大鼠与成年大鼠具有相似的毒性特征。
致癌性
仑伐替尼未进行致癌性研究。
[药代动力学]
已经在健康成年受试者以及肝功能不全、肾功能不全和实体瘤成年受试者中研究了仑伐替尼的药动学参数。
吸收
口服给药后，仑伐替尼被快速吸收，通常在给药后1至4小时观察到tmax。食物不影响吸收程度，但可减缓吸收速度。当与食物同服时，健康受试者的血浆浓度达峰时间延迟2小时。尚未确定人体中的绝对生物利用度；然而，物料平衡研究数据表明其大约为85％。仑伐替尼在犬（70.4％）和猴（78.4％）中表现出良好的经口给药生物利用度。
分布
仑伐替尼与人血浆蛋白的体外结合率较高，范围为98％-99％（0.3-30μg/mL，甲磺酸盐）。主要与白蛋白结合，与α1-酸性糖蛋白和γ-球蛋白轻度结合。
在体外，仑伐替尼血液-血浆浓度比的范围为0.589-0.608（0.1–10μg/mL，甲磺酸盐）。
仑伐替尼是P-gp和BCRP的一种底物。仑伐替尼并非OAT1、OAT3、OATP1B1、OATP1B3、OCT1、OCT2、MATE1、MATE2-K或胆盐输出泵（BSEP）的底物。
在患者中，首剂量的中位表观分布容积（Vz/F）范围为50.5L至92L，在3.2mg至32mg剂量组中基本一致。类似的中位稳态表观分布容积（Vz/Fss）也





基本一致，范围为43.2L至121L。
生物转化
在体外研究中证实细胞色素P4503A4是参与P450-介导的仑伐替尼代谢的主要（>80％）亚型。然而，体内数据表明，非P450介导的通路贡献了仑伐替尼总体代谢的很大一部分。因此，在体内，CYP3A4的诱导剂和抑制剂对仑伐替尼暴露量有轻微影响（参见[药物相互作用]）。
在人肝微粒体中，脱甲基化形式的仑伐替尼（M2）为主要的代谢产物。人粪便中的主要代谢产物是M2’和M3’，分别由M2和仑伐替尼在醛氧化酶的作用下形成。
在给药24小时内采集的血浆样本中，仑伐替尼占血浆放射色谱图中放射性的97％，而M2代谢产物占另外的2.5％。根据AUC(0-inf)，仑伐替尼分别占血浆和血液中总放射性的60％和64％。
来自人体物料平衡/排泄研究的数据表明仑伐替尼在人体中广泛代谢。经鉴别，人体中的主要代谢途径为经醛氧化酶氧化、经CYP3A4脱甲基化、谷胱甘肽与O-芳基（氯苯基基团）消除部分结合以及这三种途径并存，之后进行进一步生物转化（例如葡萄糖醛酸化、谷胱甘肽部分水解、半胱氨酸部分降解、半胱氨酰甘氨酸分子内重排以及半胱氨酸与随后二聚物结合）。这些体内代谢途径与采用人体生物材料进行的体外研究中提供的数据一致。
体外转运蛋白研究
对于以下转运蛋白，OAT1、OAT3、OATP1B1、OCT1、OCT2和BSEP，基于截止值IC50>50×Cmax非结合，未发现临床抑制作用。
仑伐替尼对P-gp介导的以及乳腺癌耐药蛋白（BCRP）介导的转运有轻微抑制或无抑制作用。相似地，没有观察到对P-gpmRNA表达的诱导。
仑伐替尼对OATP1B3和MATE2-K表现出轻微抑制或无抑制作用。仑伐替尼对MATE1有微弱抑制作用。人肝细胞液中，仑伐替尼不抑制醛氧化酶活性。
消除
乐卫玛血浆浓度达峰后，血浆浓度呈双指数下降。仑伐替尼的平均终末指数半衰期约为28小时。
给予6例实体瘤患者放射性标记的仑伐替尼后，约2/3和1/4的放射性标记物分别经粪便和尿液消除。M3代谢产物是排泄物中的主要形式（?17％的剂量），其次是M2‘（?11％的剂量）和M2（?4.4％的剂量）。





线性/非线性
剂量比例和蓄积
在接受单剂和多剂每日一次仑伐替尼给药的实体瘤患者中，仑伐替尼暴露量（Cmax和AUC）随着给药剂量的增加（3.2至32mg每日一次）呈正比例升高。
乐卫玛在稳态下，在体内蓄积极轻微，超出这个范围，中位蓄积指数（Rac）范围为0.96（20mg）至1.54（6.4mg）。
特殊人群
肝功能不全
在6例轻度和中度肝功能不全（分别为Child-PughA和Child-PughB）受试者中，评价了单剂10mg给药后仑伐替尼的药动学。在6例重度肝功能不全（Child-PughC）受试者中，评价了5mg剂量的药动学。8例健康、人口学特征匹配的受试者作为对照组，接受了10mg剂量。
在轻度、中度和重度肝功能不全受试者中，仑伐替尼暴露量（根据剂量校正的AUC0-t和AUC0-inf数据）分别为正常受试者的119％、107％和180％。已经确定肝功能不全受试者血浆中的血浆蛋白结合与匹配的健康受试者中的相似，且未观察到浓度依赖。关于给药建议，参见[用法用量]。
没有关于中度肝功能不全（Child-PughB）的足够数据（仅3例患者），而重度肝功能不全（ChildPughC）肝细胞癌患者中无可用数据。仑伐替尼主要通过肝脏消除，并且该类患者人群中的暴露可能会增加。
在轻度、中度和重度肝功能不全以及肝功能正常受试者中，中位半衰期相近，范围为26小时至31小时。所有治疗组中，排泄至尿液中的仑伐替尼剂量百分比均偏低（所有治疗组中均<2.16％）
肾功能不全
在6例轻度、中度和重度肾功能不全受试者中评价了单剂24mg给药后仑伐替尼的药代动力学，8例健康、人口学特征匹配的受试者作为对照。未对终末期肾病受试者进行研究。
在轻度、中度和重度肾功能不全受试者中，仑伐替尼暴露量（根据AUC0-inf数据）分别为正常受试者的101％、90％和122％。已经确定肾功能不全受试者血浆中的血浆蛋白结合与匹配的健康受试者中的相似，且未观察到浓度依赖。关于给药建议，参见[用法用量]。
年龄、性别、体重和人种





根据接受至24mg仑伐替尼每日一次治疗的患者的群体药动学分析，年龄、性别、体重和人种（日本人vs.其他，高加索人vs.其他）对清除率均无显著影响（参见[用法用量]）。
儿童患者
基于对2至12岁儿童患者的群体药代动力学分析，其中包括来自仑伐替尼儿童项目中3名2岁至＜3岁儿童患者、28名≥3岁至＜6岁儿童患者和89名6岁至≤12岁儿童患者的数据，仑伐替尼口服清除率（CL/F）受体重影响，但不受年龄影响。根据稳态时的曲线下面积（AUCss），接受14mg/m2治疗的儿童患者的预测暴露水平与接受24mg固定剂量治疗的成人患者相当。在这些研究中，活性成份仑伐替尼的药代动力学在罹患所研究肿瘤类型的儿童（2岁至12岁）、青少年和年轻成人患者中无明显差异，但儿童中的数据相对有限，不足以得出明确的结论（参见[用法用量]）。
【乐卫玛贮藏】
不超过30°C保存。
【乐卫玛包装】
双铝泡罩包装，10粒×3板/盒
【乐卫玛有效期】
48个月
【乐卫玛执行标准】
进口药品注册标准JX20201021
【乐卫玛批准文号】
（1）4mg
药品批准文号：国药准字HJ20200044
（2）10mg
药品批准文号：国药准字HJ20200045
【乐卫玛上市许可持有人】
名称：EisaiEuropeLimited
注册地址：EuropeanKnowledgeCentre,MosquitoWay,Hatfield,
Hertfordshire,AL109SN,UnitedKingdom





【乐卫玛生产企业】
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生产地址：1Kawashimatakehaya-machi,Kakamigahara-shi,Gifu-ken,501-
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包装厂名称：EisaiManufacturingLimited
包装厂地址：EuropeanKnowledgeCentre,MosquitoWay,Hatfield,HertfordshireAL109SN,UnitedKingdom
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