百济新特药房提供注射用利培酮微球(恒德)说明书，让您了解注射用利培酮微球(恒德)副作用、注射用利培酮微球(恒德)效果、不良反应等信息。百济新特药房—全国连锁专科药房,医保定点药房,消费者信得过商店,专家指导用药，注射用利培酮微球(恒德)说明书如下:

【恒德警告语】
患有痴呆相关精神病的老年患者死亡率增加-与安慰剂相比，使用非典型抗精神病药时，患有痴呆相关精神病的老年患者有死亡率增加的风险。在对患有痴呆相关精神病的老年患者中进行的17项安慰剂对照临床研究（平均众数治疗时间为10周）的分析发现，药物治疗组患者死亡的危险性是安慰剂对照组的1.6~1.7倍。在一项典型的10周对照临床研究中，药物治疗组的死亡率约为4.5％，安慰剂对照组为2.6％。虽然死亡原因各异，但是大多数死亡源于心血管病（如心衰、猝死）或感染（如肺炎）。恒德?（利培酮）未被批准用于治疗痴呆相关的精神病。
【恒德药品名称】
通用名称:注射用利培酮微球
英文名称:RisperidoneforDepotSuspension
商品名称:恒德
汉语拼音：ZhusheyongLipeitongWeiqiu
【恒德成份】
活性成份：利培酮
化学名称：3-[2-[4-(6-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基）-1-哌啶基]乙基]-6，7，8，9-四氢-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-α]嘧啶-4-酮。
化学结构式：
图片描述
分子式：C23H27FN4O2
分子量：410.49
辅料
注射用利培酮微球：7525DLJN1（聚-（d,l）-丙交酯-连-乙交酯）、无水乙醇、乙酸乙酯、苯甲醇、聚乙烯醇、注射用水
专用溶剂：羧甲基纤维素钠40mPa.s、氯化钠、二水磷酸氢二钠、聚山梨酯20、无水柠檬酸、氢氧化钠、注射用水
【恒德性状】
注射用利培酮微球：白色至类白色粉末状细粒。
专用溶剂：无色的澄明液体。
【恒德适应症】
用于治疗急性和慢性精神分裂症以及其它各种精神病性状态的明显的阳性症状（如幻觉、妄想、思维紊乱、敌视、怀疑）和明显的阴性症状（如反应迟钝、情绪淡漠及社交淡漠、少语）。可减轻与精神分裂症有关的情感症状（如抑郁、负罪感、焦虑）。
【恒德用法用量】
首次使用利培酮的患者，使用恒德前推荐用口服利培酮先测试耐受性。
应当使用附带的注射用针头，采用臀部深层肌肉注射的方法每2周注射1次恒德。三角肌注射的患者应使用1英寸的针头在左右两臂交替注射。臀肌注射的患者应使用2英寸的针头在左右两侧半臀交替注射。不得静脉给药。请参见使用和操作指南。
成人
推荐剂量为25mg肌肉注射，每2周1次。某些患者可能需要更高的剂量，例如37.5mg或50mg。75mg的剂量并没有临床意义。不推荐剂量高于每2周50mg。
在首次注射恒德之后3周的延迟期内，应当保证充分的抗精神病药物治疗（请参见药代动力学部分）。剂量上调的频率不得超过每4周1次。在首次采用调整后的较高剂量注射后的3周之内，无法预测剂量调节的效果。
老年人
推荐剂量为25mg肌肉注射，每2周1次。在首次注射恒德之后3周的延迟期内，应当保证充分的抗精神病药物治疗。
肝肾损害
未在肝肾损害的患者中进行过恒德的研究。
如果肝肾损害的患者需要接受恒德治疗，建议在第1周以每日2次，每次0.5mg的剂量开始利培酮口服。第2周时可以给予每日2次，每次1mg或2mg的剂量。如果至少可以耐受2mg的口服剂量，则可以每2周注射1次25mg恒德治疗。
儿童
尚未在低于18岁的儿童中开展过恒德的研究。
【恒德不良反应】
1、与不良事件相关的停药：在治疗精神分裂症的12周安慰剂对照试验中，恒德治疗组因不良事件而停止治疗的患者比例（11％；22/202例）低于安慰剂组（13％；13/98例）。
2、临床试验数据：在一项临床试验中评价恒德的安全性，2392例精神分裂症患者至少接受恒德一个剂量的治疗。2392例患者中332例患者在参加一项12周双盲、安慰剂对照试验时接受了恒德的治疗。332例患者中202例接受了25或50mg恒德的治疗。在其他临床试验中，治疗的条件和持续时间均有很大的区别，包括双盲、固定剂量和可变剂量、安慰剂或活性对照试验和开放期试验，住院和门诊患者，短期（至12周）和长期（至4年）给药（交叉分类）。除了精神分裂症试验外，安全性数据还来自两项其他适应症的临床试验。
3、大多数不良反应为轻中度。
4、双盲、安慰剂对照试验数据-精神分裂症在一项精神分裂症患者12周的双盲、安慰剂对照试验中，不少于2％的恒德组患者报告的不良反应（ADR）如下。
在12周双盲、安慰剂对照试验中，不少于2％的恒德组精神分裂症患者报告的不良反应
（1）感染及侵染类疾病：上呼吸道感染。
（2）神经系统疾病：头痛、帕金森综合征、头晕、静坐不能、嗜睡、震颤、镇静、晕厥、感觉迟钝。
（3）眼器官疾病：视物模糊.
（4）呼吸系统、胸及纵隔疾病：咳嗽、鼻窦充血。
（5）胃肠系统疾病：便秘、口干、消化不良、恶心、牙痛、唾液分泌过多。
（6）皮肤及皮下组织类疾病：痤疮、皮肤干燥。
（7）肌肉骨骼及结缔组织疾病：肢体疼痛。
（8）全身性疾病及给药部位反应：疲乏、乏力、外周水肿、疼痛、发热。
（9）各类检查：体重增加、体重下降。
5、不良事件的剂量依赖性：
（1）锥体外系症状：在恒德3个剂量（25mg、50mg和75mg）的12周安慰剂对照试验中，采用两种方式测量锥体外系症状（EPS），包括：（1）EPS的自发报告率；（2）从基线到终点锥体外系症状分级量表（ESRS）总分（帕金森综合征、张力失常和运动障碍的分量表评分之和）的变化。如表1所示，25mg恒德组EPS相关不良事件的总发生率与安慰剂组相当；50mg恒德组EPS相关不良事件的发生率较高。与安慰剂组相比，恒德组患者终点时总ESRS评分较基线变化的中位数，50mg组未显示恶化，且25mg组明显低于安慰剂组（安慰剂组：0；25mg组：-1；50mg组：0）。
（2）生命体征的变化：直立性低血压和心动过速与利培酮有关。在安慰剂对照试验中，25mg或50mg恒德治疗组2％的患者出现了直立性低血压（参见[注意事项]）。
（3）体重变化：在这12周的安慰剂对照试验中，恒德组9％和安慰剂组6％的患者在终点时体重增加超过7％。
（4）实验室检查：常规的血清化学、血液学或尿液检查有潜在的重要变化的恒德组患者比例与安慰剂组相似或更低。而且没有患者因上述检查项的变化而停止治疗。
（5）心电图（ECG）变化：在12周治疗精神分裂症的双盲安慰剂对照试验中，对25mg或50mg恒德组的202例患者和安慰剂组的98例患者的心电图进行评估。在恒德的治疗期内，QTc间期与安慰剂组没有显著的统计学差异（Fridericia’s公式和线性校正因子）。在多个安慰剂对照试验的组间比较中，口服利培酮组的ECG参数（包括QT间期、QTc间期、PR间期和心率）较基线期变化的平均值与安慰剂组没有显著性差异。在多个适应症的随机对照试验中，对口服利培酮的所有剂量组进行汇总分析，利培酮组患者的心率平均每分钟增加1次，而安慰剂组无变化。在短期治疗精神分裂症的试验中，口服利培酮高剂量组（8-16mg/日）心率增加的平均值高于安慰剂组（4-6次/分钟）。
6、疼痛判定和注射部位反应：用直观类比标度评价患者报告的注射疼痛的平均强度（0：无痛-100：疼痛无法忍受），从首次注射至末次所有治疗组均降低了，安慰剂组从16.7降至12.6，25mg组从12.0降至9.0，50mg组从18.2降至11.8。在第6次注射后（第10周），研究者的等级评定表明，1％的25mg或50mg恒德组患者出现过注射部位发红、肿胀或硬结。
7、其它临床试验数据：帕利哌酮是利培酮的活性代谢物，因此这两个化合物（包括口服和注射剂型）的不良反应特征具有相关性。下述部分包括了在临床试验中报告的利培酮和/或帕利哌酮的其他不良反应。
以下列出了不少于2％的精神分裂患者报告的利培酮和/或帕利哌酮的不良反应。
（1）精神病类：激越、焦虑、抑郁、失眠。
（2）神经系统疾病：静坐不能、帕金森综合征。
（3）心脏器官疾病：心动过速。
（4）呼吸系统、胸及纵隔疾病：鼻充血。
（5）胃肠系统疾病：腹部不适、腹泻、呕吐。
（6）皮肤及皮下组织类疾病：皮疹。
（7）肌肉骨骼及结缔组织疾病：背痛、肌肉痉挛、肌肉骨骼痛。
（8）全身性疾病及给药部位反应：水肿。
少于2％的精神分裂患者报告的利培酮和/或帕利哌酮的不良反应：
（1）感染及侵染类疾病：耳部感染、感染、流行性感冒、鼻窦炎。
（2）免疫系统疾病：超敏反应。
（3）代谢及营养类疾病：食欲下降、食欲增加。
（4）精神病类：意识混乱、性欲降低、梦魇。
（5）神经系统疾病：体位性眩晕、构音困难、运动失调、感觉异常。
（6）眼器官疾病：畏光。
（7）耳及迷路类疾病：耳痛。
（8）心脏器官疾病：心动过缓、传导障碍、心电图异常、心电图QT延长、心悸。
（9）呼吸系统、胸及纵隔疾病：呼吸困难、咽喉痛、喘鸣。
（10）肝胆系统疾病：γ-谷氨酰转移酶升高、肝酶升高。
（11）皮肤及皮下组织类疾病：瘙痒、脂溢性皮炎、皮肤病。
（12）肌肉骨骼及结缔组织疾病：关节僵直、肌无力。
（13）肾脏及泌尿系统疾病：尿失禁。
（14）生殖系统及乳腺疾病：乳房不适、射精障碍、勃起机能障碍、溢乳。
（15）全身性疾病及给药部位反应：胸部不适、感觉异常、注射部位反应。
在其他临床试验中报告的，但在恒德（25mg或50mg）治疗的精神分裂患者未报告的利培酮和/或帕利哌酮的不良反应：
上市后首次判定为利培酮和/或帕利哌酮不良反应的不良事件列于表3。不良反应按自发报告率分类：很常见≥1/10；常见≥1/100，且<1/10；少见≥1/1000，且<1/100；罕见≥1/10000，且<1/1000；非常罕见<1/10000，包括单独的病例。未知，无法根据现有数据估算。依据自发报告率，以下不良反应按频率分类列于表3。
上市后数据中，有非常罕见的病例报告了耐受口服利培酮的患者在注射恒德后发生速发过敏反应。

【恒德禁忌】
禁用于已知对恒德或恒德中的任何成份过敏的患者。
【恒德注意事项】
对于从未使用过利培酮的患者,建议在给予恒德治疗之前先确定对口服利培酮的耐受性。
老年痴呆患者
总死亡率
对包括恒德在内的几个非典型抗精神病药进行的17项对照试验汇总分析结果显示,非典型抗精神病药物组老年痴呆患者的死亡率较安慰剂组有所增加。在对此类人群用恒德进行的安慰剂对照试验中,恒德组和安慰剂组患者的死亡率分别为4.0％和3.1％。死亡患者的平均年龄为86岁(范围在67~100岁之间)。
与呋塞米合用
在对老年痴呆患者使用恒德进行的安慰剂对照研究中，利培酮与呋塞米合并用药患者的死亡率高于单独使用利培酮或呋塞米的患者，分别为7.3％（平均年龄89岁，范围75~97岁）、3.1％（平均年龄84岁，范围70~96岁）和4.1％（平均年龄80岁，范围67~90岁）。在4项临床试验中的2项观察到了合用呋塞米和恒德的患者死亡率增加的现象。
尽管尚未找到明确的病理生理学机制来解释这一现象，并且患者的死亡原因也不相同，但对老年患者合并给予利培酮和呋塞米时需谨慎评估风险利益。在服用利培酮并合用其它利尿剂的患者中，并未出现以上死亡率增加的现象。因为脱水是老年痴呆患者很重要的致死因素，所以应尽量避免脱水的发生。
脑血管病不良事件(CAE)
在老年痴呆患者（平均年龄85岁，范围73~97岁）的安慰剂对照研究中，发现口服利培酮组含致死的脑血管疾病的不良事件，包括脑血管意外和短暂性脑缺血发作，发生率明显高于安慰剂组。恒德未被批准用于痴呆相关精神病患者的治疗（参见[警示语]：患有痴呆相关精神病的老年患者死亡率增加）。
白细胞减少症、中性粒细胞减少症以及粒细胞缺乏症
曾报告过抗精神病药物（包括恒德）出现白细胞减少症、中性粒细胞减少症和粒细胞缺乏症事件。在上市后监督期间，粒细胞缺乏症的报告非常罕见（<1/10000例患者）。
在开始治疗的几个月，应对具有白细胞显著降低或药物诱导的白细胞减少症/中性粒细胞减少症病史的患者进行监测，在没有其他诱发因素的情况下，一旦发现白细胞有显著降低，则应考虑停用恒德。
对于临床上显著的中性粒细胞减少症的患者，应仔细监测是否有发烧或其他感染的症状或体征，如果出现这些症状或体征，应马上进行治疗。对于重度中性粒细胞减少症（嗜中性细胞绝对计数<1×109/L）的患者，应停止使用恒德，并随访监测白细胞计数，直至恢复正常。
静脉血栓栓塞（VTE）
曾报告使用抗精神病药物的患者发生静脉血栓栓塞的病例。由于服用抗精神病药治疗的患者常会出现患VTE的风险因素，因此在恒德治疗前和治疗期间应判断VTE所有可能的风险因素，并采取预防措施。
迟发性运动障碍(TD)
使用抗精神病药物的患者可能潜在地发生不可逆性、无意识、运动障碍综合征。虽TD在老年患者中显示了高患病率，特别是在老年女性中，但是在抗精神病药物的治疗初期，无法依据患病率评价来预测出可能出现TD的患者。抗精神病药物导致TD的可能性是否存在差异尚不清楚。
随着抗精神病药物治疗期和总蓄积剂量的增加，发生TD的风险及变为不可逆的可能性也相应增加。尽管非常罕见，但在低剂量的短期相关治疗期后，患者仍有可能发生TD。
若停用抗精神病药物，可使TD部分或完全缓解，但尚无治疗TD确定病例的已知疗法。抗精神病药物因本身可能抑制（或部分抑制）TD的体征和症状，而掩盖了内在的病变。症状抑制作用对TD长期病程的作用尚未知。
基于上述原因，应当以最大可能降低迟发性运动障碍发生率的方式给予恒德。长期的抗精神病药物治疗一般适用于下述慢性病患者：
已知对抗精神病药物有反应；
没有适用的或可供选择的疗效相当，但潜在的危害性较小的其他疗法。应为确实要求长期治疗的患者寻求达到满意的临床反应的最小剂量和最短疗程。应对连续治疗的需求进行周期性评估。
如果出现TD的体征和症状，应考虑停止恒德治疗。但是，一些患者虽出现了TD可能仍需使用恒德治疗。
锥体外系症（EPS）
据报道，锥体外系症状是迟发性运动障碍的危险因素。因为与传统抗精神病药物相比，利培酮诱发锥体外系症状的可能性较小，所以相比于前者，利培酮诱发迟发性运动障碍的风险也较低。
抗精神病药的恶性综合征（NMS）
有报道称，一种潜在的致命性综合征-抗精神病药的恶性综合征（NMS）与抗精神病药物有关。抗精神病药的恶性综合征以体温过高、肌肉僵硬、意识改变、自主神经失调（不规则脉搏或血压、心动过速、发汗和心律失常）和CPK（肌酸磷酸激酶）水平升高为特征。还可能出现肌红蛋白尿症（横纹肌溶解症）和急性肾衰。
NMS的诊断评价是复杂的。诊断时的重点是确定病例的临床表现包括严重疾病（肺炎、全身感染等），以及未处理或处理不当的EPS。鉴别诊断时的其他要点还包括中枢抗胆碱能药毒性、中暑、药热和中枢神经系统的原发性病理。
NMS的治疗包括：
应当停用所有抗精神病药物及其他非当前治疗必需药物；
强化对症治疗和医学监测；
治疗已有特殊疗法的严重并发临床问题。尚无治疗非复杂NMS的特定药理学疗法的共识。
若患者在NMS恢复后仍需进行抗精神病药物治疗，应慎重考虑药物治疗再次引发NMS的可能性。已有NMS复发的报道，故应对此类患者严密监测。
超敏反应
建议在给予患者恒德治疗前先确定其对口服利培酮的耐受性，上市后报告中非常罕见口服利培酮耐受患者出现速发过敏反应。
如出现超敏反应，应停止使用恒德。根据临床情况，采取适当的救助措施，同时对患者进行监测直至症状和体征消失。
高血糖和糖尿病
有报道，使用非典型抗精神病药物（包括利培酮）的患者出现高血糖，某些极端病例还伴有酮症酸中毒、高渗性昏迷或死亡。精神分裂症固有的糖尿病高风险性及正常人群中糖尿病发病率的上升，使非典型抗精神病药物与葡萄糖异常间的相关性评估变得复杂。
由于这些混杂因素的存在，使非典型抗精神病药物应用与高血糖相关不良事件间的关系变得不甚清楚。然而，流行病学研究表明，非典型抗精神病药物可增加突发的治疗性高血糖相关不良事件的风险。尚无非典型抗精神病药物治疗患者出现高血糖相关不良事件精确的风险评估。
已确诊的糖尿病患者，从使用非典型抗精神病药物（包括恒德）开始，应定期监测其血糖水平的恶化。有糖尿病危险因素（如肥胖、糖尿病家族史）的患者，在开始使用非典型抗精神病药物（包括恒德）时，应进行空腹血糖检验，且在治疗过程中进行定期的空腹血糖检验。
使用非典型抗精神病药物（包括恒德）的患者，应监测其高血糖症状，包括烦渴、多尿、多食和虚弱。在非典型抗精神病药物（包括恒德）的治疗中，应对出现高血糖症状的患者进行空腹血糖检测。一些患者在停药（包括恒德）后高血糖症缓解；但一些患者即使停用了恒德仍需进行抗糖尿病的持续治疗。
体重增加
已有显著的体重增加的报告。使用恒德时，应进行体重监测。
术中虹膜松弛综合征（IFIS）
使用具有α1a-肾上腺素受体拮抗效应药物（包括恒德）的患者在进行白内障手术时观察到术中虹膜松弛综合征。
IFIS可能增加术中和术后发生眼并发症的风险。患者应在手术前告知眼科医生当前或曾经使用具有α1a-肾上腺素受体拮抗效应药物的情况。尚未确定在白内障手术前停止α1阻断疗法的潜在获益，且必须权衡停止抗精神疾病药物治疗的风险。
给药
给予恒德时应谨慎，防止不慎将恒德注入患者血管。
直立性低血压
由于利培酮具有α-肾上腺受体阻断特性，所以可能诱发（直立性）低血压伴头晕、心动过速，一些患者出现晕厥，特别是在治疗初期。在多剂量试验中，恒德组晕厥的发生率为0.8％（12/1499例）。上市后合用抗高血压药物时，曾观察到有临床意义的低血压。患者应给予非药建议在给予患者恒德治疗前先确定其对口服利培酮的耐受性，上市后报告中非常罕见口服利培酮耐受患者出现速发过敏反应。
如出现超敏反应，应停止使用恒德。根据临床情况，采取适当的救助措施，同时对患者进行监测直至症状和体征消失。
高血糖和糖尿病
有报道，使用非典型抗精神病药物（包括利培酮）的患者出现高血糖，某些极端病例还伴有酮症酸中毒、高渗性昏迷或死亡。精神分裂症固有的糖尿病高风险性及正常人群中糖尿病发病率的上升，使非典型抗精神病药物与葡萄糖异常间的相关性评估变得复杂。
由于这些混杂因素的存在，使非典型抗精神病药物应用与高血糖相关不良事件间的关系变得不甚清楚。然而，流行病学研究表明，非典型抗精神病药物可增加突发的治疗性高血糖相关不良事件的风险。尚无非典型抗精神病药物治疗患者出现高血糖相关不良事件精确的风险评估。
已确诊的糖尿病患者，从使用非典型抗精神病药物（包括恒德）开始，应定期监测其血糖水平的恶化。有糖尿病危险因素（如肥胖、糖尿病家族史）的患者，在开始使用非典型抗精神病药物（包括恒德）时，应进行空腹血糖检验，且在治疗过程中进行定期的空腹血糖检验。使用非典型抗精神病药物（包括恒德）的患者，应监测其高血糖症状，包括烦渴、多尿、多食和虚弱。
在非典型抗精神病药物（包括恒德）的治疗中，应对出现高血糖症状的患者进行空腹血糖检测。一些患者在停药（包括恒德）后高血糖症缓解；但一些患者即使停用了恒德仍需进行抗糖尿病的持续治疗。
体重增加
已有显著的体重增加的报告。使用恒德时，应进行体重监测。
术中虹膜松弛综合征（IFIS）
使用具有α1a-肾上腺素受体拮抗效应药物（包括恒德）的患者在进行白内障手术时观察到术中虹膜松弛综合征。
IFIS可能增加术中和术后发生眼并发症的风险。患者应在手术前告知眼科医生当前或曾经使用具有α1a-肾上腺素受体拮抗效应药物的情况。尚未确定在白内障手术前停止α1阻断疗法的潜在获益，且必须权衡停止抗精神疾病药物治疗的风险。
给药
给予恒德时应谨慎，防止不慎将恒德注入患者血管。
直立性低血压
由于利培酮具有α-肾上腺受体阻断特性，所以可能诱发（直立性）低血压伴头晕、心动过速，一些患者出现晕厥，特别是在治疗初期。在多剂量试验中，恒德组晕厥的发生率为0.8％（12/1499例）。上市后合用抗高血压药物时，曾观察到有临床意义的低血压。患者应给予非药理学干预的指导，以减少直立性低血压的发生（如：清晨先在床边坐几分钟后，再试着缓慢站起）。
在下述情况下使用恒德应特别谨慎，
患有已知的心血管疾病（有心肌梗塞或心肌缺血病史、心力衰竭或传导异常）、脑血管疾病的患者，或易发低血压时，如：脱水和血容量不足；
老年或肾肝损害患者。应对上述患者直立体位的重要体征进行监测，一旦出现低血压，应考虑降低剂量。口服利培酮与抗高血压药物合用时，曾观察到明显的临床低血压。
癫痫发作
在上市前的试验中，恒德组癫痫发生率为0.3％（5/1499例）。与其他抗精神病药一样，有癫痫发作或其他会潜在降低癫痫发作阈值病史的患者使用恒德时应谨慎。
吞咽困难
食道运动功能障碍和抽吸与抗精神病药物有关。吸入性肺炎是晚期阿尔茨海默痴呆患者发病和死亡的常见原因。有吸入性肺炎风险的患者应慎用恒德及其他抗精神病药物。（见[警示语]：患有痴呆相关精神病的老年患者死亡率增加）。
高催乳素血症
与其他D2受体拮抗剂一样，利培酮可提高催乳素水平，且在长期治疗中保持高水平的催乳素。使用利培酮后催乳素水平要高于其他抗精神病药物。
高催乳素血症可以抑制下丘脑促性腺释放激素（GnRH），导致脑垂体促性腺激素分泌减少，而损伤男性和女性的性腺类固醇合成，抑制生殖功能。据报道，催乳素升高药物会使患者出现溢乳、闭经、男子女性型乳房和阳痿。伴性腺功能减退的长期高泌乳素血症可引起男性和女性受试者的骨密度下降。
阴茎异常勃起
尚未有使用恒德导致阴茎异常勃起的病例报告。然而，有报道口服利培酮患者出现阴茎异常勃起的罕见病例。但尚不能建立此类事件与口服利培酮的相关性，但有报道，其他α-肾上腺受体阻断剂可诱发阴茎异常勃起，利培酮可能也有此作用。重度的阴茎异常勃起需进行外科手术。
血栓性血小板减少性紫癜（TTP）
在一项大规模、开放性的上市前试验（约1300例患者）中，仅有1例28岁的女性患者口服利培酮后出现TTP的报道。该患者出现了黄疸、发热和青肿，但经血浆分离后痊愈。TTP与利培酮治疗的关系尚未知。
止吐作用
利培酮对动物有止吐作用，对人类也可能有该作用，且可能掩盖某些药物过量的体征和症状或肠梗阻、瑞氏综合征和脑肿瘤等疾病。
体温调节
使用抗精神病药可以损伤人体降低深部体温的能力。当患者处于可能会升高深部体温的条件（如剧烈运动、处于高温环境、接受抗胆碱能活性药物合并治疗、或患有脱水）下，建议对使用恒德的患者进行适当的护理。
自杀
潜在的自杀企图是精神分裂症本身固有的。在药物治疗的同时，应对高风险患者进行严密监控。因恒德由医疗专业人士处方，故自杀不太可能源于药物过量。
具有伴发疾病的患者
伴有某些全身疾病患者的临床使用经验有限。对于路易氏小体性痴呆或帕金森病患者，在处方抗精神病药（包括恒德）时，应权衡利弊，因为这类药物可能增加恶性综合征的风险。同时以上人群对抗精神病药物有较强的敏感度，除出现锥体外系症状外还会出现迟缓、混乱、体位不稳而经常跌倒。
患有可影响代谢或血液动力学反应的疾病或情况时，使用恒德应谨慎。未在有新近发生心肌梗塞或不稳定心脏病的适用患者中评价恒德或使用恒德。因上述患者属于上市前试验的排除范围。
QT间期
与其它抗精神病药物一样，对有心律失常病史、先天性QT间期延长综合征的患者给予恒德，及与已知会延长QT间期的药物合用时，应谨慎。
药物合用治疗
因潜在的药物相互作用，建议患者将正在服用或将服用的处方药或非处方药告知医生。
酒精
在恒德的治疗期内，应建议患者不接触酒精。
对驾驶及操作机器能力的影响
恒德有损伤判断、思考或运动技能的可能性，对需要警觉性的活动有所影响。在多剂量试验中，5％的恒德组患者曾出现嗜睡（参见表1）。因此，在了解到患者对恒德的敏感性前，建议患者在治疗期间不应驾驶汽车或操作机器。
恒德含苯甲醇，禁止用于儿童肌肉注射。
请置于儿童不易拿到处。
【恒德孕妇及哺乳期妇女用药】
妊娠期妇女用药
利培酮用于妊娠期妇女的安全性尚未明确。尽管在动物实验中，没有显示利培酮具有直接的生殖毒性，但是可见一些间接的催乳素和中枢神经系统介导的效应。
一项基于美国Claims数据库的回顾性观察队列研究，对在早期妊娠期间使用和未使用抗精神病药物妇女的活产婴儿的先天性畸形风险进行了比较。对数据库中现有的混杂变量进行调整后，相比未暴露于抗精神病药物组，利培酮组的先天性畸形风险升高（相对风险=1.26，95％CI：1.02-1.56）。
尚未发现可以解释此发现的生物学机制，也未在非临床研究中观察到致畸作用。基于此项观察研究的结果，尚无法确立子宫内暴露于利培酮与先天性畸形之间的因果关系。
在妊娠末三个月内，暴露于抗精神病药物（包括利培酮）的胎儿，出生后有出现锥体外系症状和/或戒断症状的风险，严重程度可能不同。这些症状包括：激越、亢进、张力亢进、张力减退、震颤、嗜睡、呼吸性窘迫和进食障碍。
只有在临床收益大于风险的情况下，才可将恒德用于妊娠期妇女。
哺乳期妇女用药
动物试验表明，利培酮和9-羟基利培酮会经动物乳汁排出。同时，人体试验也已证明利培酮和9-羟基利培酮会经母乳排出，因此，服用恒德的妇女不应哺乳。
【恒德儿童用药】
尚未在低于18岁的儿童中开展过恒德的研究。
【恒德老年用药】
在一项开放性试验中，57例稳定期精神分裂症或情感性分裂症老年患者（≥65岁）使用恒德长达12个月，每2周给药1次。总之，未在健康老年患者和非老年患者中观察到恒德耐受性的差异。因此，健康老年患者和非老年患者的推荐剂量是相同的。因老年患者比非老年患者更易于出现直立性低血压，应给予非药理学干预的指导，以减少直立性低血压的发生（如：清晨先在床边坐几分钟后，再试着缓慢站起）。此外，对需关注直立性低血压的老年患者，应监测其直立体位相关的重要体征（参见[用法用量]和[注意事项]）。
【恒德临床试验】
在符合DSM-IV精神分裂症诊断标准的成年住院和门诊患者中进行了一项为期12周的安慰剂对照试验，以确定恒德（25mg和50mg）治疗精神病性障碍（精神分裂症／分裂情感障碍）的有效性。
在稳定期精神分裂症患者中开展的一项为期12周的对照试验显示，恒德与口服片剂一样有效。另外一项为期50周的长期开放研究中，观察了恒德的安全性和疗效，患者为符合DSM-IV精神分裂症或分裂情感障碍诊断标准的稳定期住院和门诊病人。研究发现，随着时间的延长，恒德仍能维持其良好的疗效。
图1：精神分类症患者的PANSS总分均值（LOCF）
【恒德药物过量】
与口服药物相比，肠道外给药导致过量的可能性较小，以下是与口服药物有关的信息。
（1）症状和体征：
①口服利培酮上市前的试验中有8例药物急性过量的报道，其剂量估计为20-300mg，且无死亡病例。一般来说，所报道的过量时的症状和体征均为其药理作用的延伸所致，包括嗜睡和镇静、心动过速和低血压、以及锥体外系症状。在一例约240mg的药物过量病例中，伴有低钠血症、低钾血症、QT间期延长和QRS波变宽。在另外一例约36mg药物过量病例中，伴有癫痫发作。
②急性过量时，可能是多种药物导致的结果。口服利培酮上市后的数据中有药物急性过量的报道，其剂量估计高达360mg。一般来说，常报道的症状和体征均为利培酮已知药理作用的放大，即嗜睡和镇静、心动过速、低血压和锥体外系症状。上市后报道的、暂与口服利培酮过量有关的其他不良事件（尚无必然因果关系），包括扭转性室速、QT间期延长、惊厥和心肺骤停及罕见的多种药物过量有关的死亡。
（2）治疗：
①过量解救时，应维持气道的通畅，确保足够的氧气和良好的通气，并应立即进行心血管监测，
其中包括连续的心电图监测，以发现可能出现的心律失常。如果进行抗心律失常治疗，理论上丙吡胺、普鲁卡因胺和奎尼丁有延长QT间期的风险，可增加利培酮QT间期延长作用。有理由预期，溴苄胺的α受体阻断特性可增加利培酮的上述作用，而导致疑难性低血压。
②利培酮无特定的解救药。因此，应采用适当的支持疗法，考虑使用多种药物治疗的可能性。对低血压及循环衰竭可采用静脉输液，和/或给予拟交感神经药等适当措施加以纠正（不应使用肾上腺素和多巴胺，当利培酮产生α受体阻断作用时，肾上腺素和多巴胺的β受体激动作用可使低
血压恶化）。一旦出现严重的锥体外系症状时，则应给予抗胆碱药，在病人恢复前应持续进行密切的医疗监测及监护。
【恒德药理毒理】
药理作用
利培酮是一种选择性的单胺能拮抗剂，对5HT2受体、D2受体、α1及α2受体和H1受体亲和力高。对其它受体亦有拮抗作用，但较弱。对5HT1C，5HT1D和5HT1A有低到中度的亲和力，对D1及氟哌丁苯敏感的σ受体亲和力弱，对M受体或β1及β2受体没有亲和作用。
与其它治疗精神分裂症的药物一样，利培酮治疗精神分裂症的机制尚不清楚。据认为其治疗作用是对D2受体及5HT2受体拮抗联合效应的结果。对D2及5HT2以外其它受体的拮抗作用可能与利培酮的其它作用有关。
毒理研究
遗传毒性：
Ames逆向突变试验、小鼠淋巴细胞畸变试验、体外大鼠肝细胞DNA修复试验、小鼠体内微核试验、果蝇性别相关隐性致死试验、人淋巴细胞或中国仓鼠细胞染色体畸变试验均未发现利培酮有潜在致突变性。
生殖毒性：
在Wistar大鼠的生殖毒性研究中，利培酮0.16-5mg/kg（以mg/m2计，为人最大推荐剂量的0.16-4.9倍）降低交配次数，但不影响生^育力。该影响只发生在雌性大鼠上，在只给予雄性大鼠药物处理的一般生殖性试验中未观察到交配行为受影响。Beagle犬的亚慢性研究中，利培酮剂量为0.31-5mg/kg（以mg/m2计，为人最大推荐剂量的1.0-16.2倍）时，精子活力及浓度下降，相同剂量下血清睾酮水平剂量相关性降低。停药后，血清睾酮水平及精子参数可部分恢复，但仍处于低水平。大鼠或犬均没有观察到无影响剂量。
在SD及Wistar大鼠和新西兰家兔上进行了利培酮剂量分别为0.63到10mg/kg-0.31到5mg/kg（以mg/m2计，分别为人最大推荐剂量的0.61-9.7倍和0.6-9.7倍）的致畸作用研究。与对照组比较，未观察到畸形发生率增加。剂量在0.16-5mg/kg（以mg/m2计，分别为人最大推荐剂量0.16-4.9倍）时，大鼠哺乳期前4天幼仔死亡增加。尚不知这些死亡是由于对胎仔或幼仔的直接作用，还是对母鼠的影响造成。
没有观察到引发大鼠幼仔死亡率增加的无影响剂量。一项围产期生殖毒性研究中，2.5mg/kg（以mg/m2计，人最大推荐剂量的2.4倍）时，大鼠幼仔死产增加。在一项大鼠交叉抚养研究中，对胎仔或幼仔的毒性作用表现为出生时活幼仔数减少、死幼仔数增加、与母鼠给药量相关的幼仔出生体重降低。此外，还有与母鼠给药量相关的幼仔出生第一天死亡增加，无论幼仔是否交叉抚养。利培酮对母体行为可能有损害，由对照动物生产而由给药母鼠抚养幼仔的体重增加量和自下而上降低（哺乳第1-4天）。这些作用均在5mg/kg（以mg/m2计，人最大推荐剂量的4.9倍）剂量组中观察到。
利培酮可通过胎盘转运至大鼠幼仔体内。动物研究显示，利培酮可经乳汁分泌。
致癌性：
经口给药：小鼠、大鼠掺食法分别给予利培酮0.63、2.5和10mg/kg（以mg/kg度，分别为人最大推荐口服剂量（16mg/天）的2.4、9.4、37.5倍；以mg/m2计，小鼠剂量分别为人最大推荐剂量的0.2、0.75、3倍，大鼠剂量分别为0.4、1.5、6倍），给药周期分别为18个月和25个月。雄性小鼠未达最大耐受剂量。结果显示，垂体腺瘤、内分泌性胰腺腺瘤和乳腺腺癌出现有统计学意义的显著增加。
肌肉注射给药：大鼠肌肉注射给予利培酮微球5或40mg/kg，每2周给药1次，连续24个月，按mg/m2计，分别相当于人最大推荐剂量（50mg）的1倍和8倍，AUC分别相当于人最大推荐剂量时AUC的0.3和2倍。高剂量组可见垂体腺瘤、内分泌性胰腺腺瘤、肾上腺髓质嗜铬细胞瘤发生率显著升高，低、高剂量组雄性动物的乳腺腺癌发生率明显升高，高剂量组雄性动物的肾小管腺瘤与腺癌发生率明显升高。
D2受体拮抗剂可使啮齿类动物催乳素水平升高。在经口给予利培酮致癌性试验中没有测定血清催乳素水平，但在亚慢性毒性研究中的测定结果显示，与致癌性试验中相同的利培酮剂量可使小鼠和大鼠的催乳素水平分别升高达6倍和1.5倍，并呈剂量依赖性。其它抗精神病药物长期给药时，在啮齿类中发现乳腺、垂体及胰腺肿瘤发生增加，在啮齿类动物上催乳素介导的内分泌肿瘤的发生与人用风险的相关性尚不明确。
其他毒性
幼龄犬的40周毒性试验中，经口给予利培酮0.31、1.25、5mg/kg/天，观察到骨长度和密度降低，无影响剂量为0.31mg/kg/天。此外，所有剂量组的雄性和雌性动物均观察到性成熟延迟。在停药12周的恢复期后，对雌性动物的上述影响未显示或基本未显示出可逆性。
幼龄大鼠毒性试验中，于12~50日龄经口给予利培酮，仅在雌性动物中观察到可逆性的学习和记忆损害，无影响剂量为0.63mg/kg/天。在最高剂量1.25mg/kg/天时未见对神经行为学或生殖发育的影响。

【恒德药代动力学】
利培酮经CYP2D6酶/代谢为与利培酮具有相似药`理学活性的9-羟利培酮。利培酮加9-羟利培酮构成了活性抗精神病成份。利培酮的另外一条代谢途径为N-脱烷基作用。
注射恒德之后，利培酮的一般特性：
单次肌肉注射恒德后，药物的释放特点是：先出现一个小的初始释放（<1％的剂量），随后是一个为期3周的迟滞期。注射后，药物^的主要释放始于3周以后，持续至第4-6周，第7周消退。因此，需要在注射恒德后的最初3周补充口服抗精神病药物治疗（见给药方法）。
根据药物的释放特点确定具体的给药方法，则可以维持有效的血浆治疗浓度。末次注射恒德后，血浆浓度可以维持于治疗水平达4-6周。末次注射后大约7-8周，消除相结束。
恒德中的利培酮可被完全吸收。
利培酮分布迅速，分布容积为1-2L/kg。在血浆中，利培酮与白蛋白和α1-酸糖蛋白结合。利培酮的血浆蛋白结合率为90％，活性代谢产物9-羟利培酮为77％。
在CYP2D6的快代谢者中，抗精神病活性成份和利培酮的清除率分别为5.0L/h和13.7L/h，而慢代谢者的清除率分别为3.2L/h和3.3L/h。
若每两周重复注射一次25mg或50mg的恒德，则抗精神病活性成份的谷浓度和峰浓度的中位数分别波动于9.9-19.2ng/ml和17.9-45.5ng/ml之间。在25-50mg的剂量范围内，若每2周注射一次，则利培酮的药代动力学呈线性。在每2周注射25-50mg的长期用药患者中，未见利培酮的蓄积现象。
药代动力学/药效学相互作用
在任何考察疗效和安全性的Ⅲ期试验中，通过分析各次访谈评估，均未能发现抗精神病活性成份的血浆浓度与PANSS（阳性和阴性症状评定量表）总分和ESRS（锥体外系症状评定量表）评分变化之间存在关联。

【恒德包装规格】
药用玻璃瓶：1瓶/盒。药盒内包括：1瓶注射用利培酮微球。预先加注注射用利培酮微球专用溶剂的注射器1个，1个无针头药瓶配液用连接器，2个注射用针头)（1英寸针头用于三角肌注射、2英寸针头用于臀肌注射。

【恒德贮藏】
2~8°C保存

【恒德有效期】
36个月

【恒德批准文号】
注册证号H20150268

【恒德生产企业】
Alkermes,Inc.