- 药品名称: 安瑞泽
- 药品通用名: 注射用曲妥珠单抗
- 安瑞泽规格:150mg/瓶
- 安瑞泽单位:瓶
- 安瑞泽价格
- 会员价格:
注射用曲妥珠单抗(安瑞泽)说明书简要信息:
【安瑞泽适应症】
转移性乳腺癌:
安瑞泽适用于HER2阳性的转移性乳腺癌:作为单一药物治疗已接受过1个或多个化疗方案的转移性乳腺癌;与紫杉醇或者多西他赛联合,用于未接受化疗的转移性乳腺癌患者。
早期乳腺癌:
安瑞泽适用于HER2阳性的早期乳腺癌:
●接受了手术、含蒽环类抗生素辅助化疗和放疗(如果适用)后的单药辅助治疗。
●多柔比星和环磷酰胺化疗后序贯安瑞泽与紫杉醇或多西他赛的联合辅助治疗。
●与多西他赛和卡铂联合的辅助治疗。
●与化疗联合新辅助治疗,继以辅助治疗,用于局部晚期(包括炎性)或者
肿瘤直径>2cm的乳腺癌。
转移性胃癌:
安瑞泽联合卡培他滨或5-氟尿嘧啶和顺铂适用于既往未接受过针对转移性疾病治疗的HER2阳性的转移性胃腺癌或胃食管交界腺癌患者。
曲妥珠单抗只能用于HER2阳性的转移性胃癌患者,HER2阳性的定义为使用已验证的检测方法得到的IHC3+h或IHC2XxX/FISHXxX结果。
【安瑞泽用法用量】
请按‘输液准备’的要求对复溶后药品进行充分稀释后使用。
请勿静推或静脉快速注射。
在安瑞泽治疗前,应进行HER2检测。
使用其他任何生物制品替代需征得处方医师的同意。
安瑞泽应通过静脉输注给药。
早期和转移性乳腺癌
转移性乳腺癌
每周给药方案
初始负荷剂量:建议安瑞泽的初始负荷剂量为4mg/kg。静脉输注90分钟以上。
维持剂量:建议安瑞泽每周用量为2mg/kg。如果患者在首次输注时耐受性良好,则后续输注可改为30分钟。维持治疗直至疾病进展。
3周给药方案
初始负荷剂量为8mg/kg,随后6mg/kg每三周给药一次。且重复6mg/kg每三周给药一次时输注时间约为90分钟。如果患者在首次输注时耐受性良好,后续输注可改为30分钟。维持治疗直至疾病进展。
疗程
●转移性乳腺癌患者使用曲妥珠单抗治疗直至疾病进展或不可耐受的毒性。
●乳腺癌早期患者使用曲妥珠单抗治疗1年或至疾病复发或不可耐受的毒性(视何者为先)。不建议EBC延长治疗超过1年。
●转移性胃癌患者使用曲妥珠单抗治疗至疾病进展或不可耐受的毒性。
剂量调整
输注反应
·对发生轻至中度输注反应患者应降低输注速率。
·对呼吸困难或临床明显低血压患者应中断输注。
·对发生严重和危及生命的输注反应患者:强烈建议永久停止曲妥珠单抗的输注。
心脏毒性
曲妥珠单抗开始治疗前应进行左室射血分数(LVEF)的检测,治疗期间也须经常密切监测LVEF。出现下列情况时,应停止曲妥珠单抗治疗至少4周,并每4周检测1次LVEF
·LVEF较治疗前绝对数值下降≥16%。
·LVEF低于该检测中心正常范围并且LVEF较治疗前绝对数值下降≥10%。
·4~8周内LVEF回升至正常范围或LVEF较治疗前绝对数值下降≤15%,可恢复使用曲妥珠单抗。
·LVEF持续下降(>8周),或者3次以上因心脏毒性而停止曲妥珠单抗治疗,应永久停止使用曲妥珠单抗。
减量
临床试验中未减量使用过曲妥珠单抗。在化疗导致的可逆的骨髓抑制过程中患者仍可继续使用安瑞泽,是否减少或持续使用化疗药剂量需特别指导,在此期间应密切监测患者是否出现中性粒细胞减少并发症。
漏用
如果患者漏用曲妥珠单抗未超过一周,应尽快对其给予常规维持剂量的曲妥珠单抗(每周一次的给药方案:2mg/kg;每三周一次的给药方案:6mg/kg),不需等待至下一治疗周期。此后,对于每周一次或每三周一次的给药方案应分别在7天或者21天后给予维持剂量的曲妥珠单抗。
如果患者漏用曲妥珠单抗已超过一周,应尽快重新给予初始负荷剂量的曲妥珠单抗(每周一次的给药方案:4mg/kg;每三周一次的给药方案:8mg/kg),输注时间约为90分钟以上。此后,对于每周一次或每三周一次的给药方案应分别在7天或者21天后给予维持剂量的曲妥珠单抗(每周一次的给药方案:2mg/kg;每三周一次的给药方案:6mg/kg)
输液准备
配置过程中,应当仔细处理曲妥珠单抗。避免产生过多的泡沫,不要摇晃配好的曲妥珠单抗溶液,以免影响从药瓶中吸取的曲妥珠单抗的剂量。
溶液配制
安瑞泽不包含防腐剂,应采用正确的无菌操作。每瓶注射用曲妥珠单抗应由灭菌注射用水(未提供)稀释。配制好的曲妥珠单抗的浓度为21mg/ml,pH值约6.0。配制成的溶液为无色至淡黄色的透明液体。溶液注射前应目测有无颗粒产生和变色点。如果在无菌条件下操作,配制好的溶液可在2~8℃条件下保存48小时,不得冷冻。
用无菌注射器将7.2ml灭菌注射用水在装有曲妥珠单抗冻干粉的西林瓶中缓慢注入,直接注射在冻干药饼中。
轻轻旋动药瓶以帮助复溶。不得震摇!
配制好的溶液可能会有少量泡沫,将西林瓶静止大约5分钟。
配置溶液的稀释
根据曲妥珠单抗初始负荷剂量4mg/kg或之后每1周2mg/kg维持剂量计算所需溶液的体积:
根据曲妥珠单抗初始负荷剂量8mg/kg或之后每3周6mg/kg维持剂量计算所需溶液的体积:
所需的溶液量从小瓶中吸出后加入250ml0.9%氯化钠输液袋中,不可使用5%的葡萄糖液(见配伍禁忌)。输液袋轻轻翻转混匀,防止气泡产生。所有肠外用药均应在使用前肉眼观察有无颗粒产生或变色。一旦输注液配好应立即使用。只有当配制和稀释是在严格控制和证实为无菌条件下进行的,稀释后的溶液可在2~8℃冷藏保存7天,和在不超过30℃的室温下保存24小时。
【安瑞泽注意事项】)。
转移性乳腺癌
在关键性转移性试验中,根据以往心功能不全定义的标准,与紫杉醇单药治疗组(1%-4%)相比,曲妥珠单抗XxX紫杉醇组中患者的发病率为9%-12%,在曲妥珠单抗单药治疗组中,发病率为6%-9%。曲妥珠单抗XxX蒽环类抗生素/环磷酰胺治疗组(27%)中患者出现心功能不全的比率最高,并显著高于蒽环类抗生素/环磷酰胺治疗组(7%-10%)。在对心功能前瞻性监测的后续试验中,与多西他赛单药治疗组(0%)相比,曲妥珠单抗XxX多西他赛治疗组中患者出现有症状的心力衰竭的发病率为2.2%。这些试验中,出现心功能不全的大部分患者(79%)接受充血性心力衰竭标准治疗后均有所改善。
早期乳腺癌(辅助治疗)
乳腺癌辅助治疗临床试验中,连续监测心功能(LVEF)。在BO16348试验中,中位随访时间为12.6个月(观察组12.4个月,曲妥珠单抗治疗1年组12.6个月);在NSABPB31和NCCTGN9831试验中,中位随访时间AC-T组为7.9年,AC-TH组为8.3年。在NSABPB31和NCCTGN9831中,所有经随机分组且有AC后左心室射血分数评估的患者中,6%的患者在AC方案化疗后因出现心功能不全(AC方案化疗结束时LVEF表2aNSABPB31、NCCTGN9831、BO16348和BCIRG006试验中新发的心功能不全(检测指标LVEF)的患者比例
a对于试验NSABPB31、NCCTGN9831和BO16348,从曲妥珠单抗治疗开始起计算事件。对于试验
BCIRG006,从随机分组日起计算事件。
b试验NSABPB31和试验NCCTGN9831方案:多柔比星和环磷酰胺序贯紫杉醇(AC→T)或紫杉
醇加曲妥珠单抗(AC→TH)。
c试验NSABPB31和试验NCCTGN9831合并的AC→TH组中位随访时间为8.3年。
d一年曲妥珠单抗治疗组的中位随访时间为12.6个月。
e试验BCIRG006方案:多柔比星和环磷酰胺序贯多西他赛(AC→T)或紫杉醇加曲妥珠单抗
(AC→TH);多西他赛和卡铂加曲妥珠单抗(TCH)
图1:NSABPB31和NCCTGN9831:首次出现LVEF较基线下降≥10%并且绝对值低于50%的累积发生率,死亡为竞争性风险事件
图2:BO16348试验:首次出现LVEF较基线下降≥10%并且绝对值低于50%的累积发生率,死亡为竞争性风险事件
图3:试验BCIRG006:LVEF相对于基线首次下降≥10%且降至低于50%伴死亡为竞争性风险事件的时间的累积发生率
在曲妥珠单抗联合化疗的三项关键性临床试验中,单独化疗患者中3/4级心功能不全(有症状的充血性心力衰竭(CHF))发生率与紫杉烷类序贯曲妥珠单抗治疗的患者相似(0.3-0.4%)。紫杉烷加曲妥珠单抗联合治疗患者发生率最高(2.0%)。第3年,接受AC→P(多柔比星XxX环磷酰胺之后用紫杉醇治疗)XxXH(曲妥珠单抗)治疗患者心脏不良事件发生率达3.2%,而AC→P治疗组患者为0.8%。5年随访期未见累计心脏不良事件发病率增加。
在5.5年时,AC→D(多柔比星XxX环磷酰胺之后用多西他赛)、AC→DH(多柔比星XxX环磷酰胺,之后用多西他赛XxX曲妥珠单抗)和DCarbH(多西他赛、卡铂和曲妥珠单抗)治疗组有症状的心脏事件或LVEF事件分别为1.0%、2.3%和1.1%。对于有症状的CHF(NCI-CTC3-4级),AC→D、AC→DH和DCarbH治疗组5年发生率分别为0.6%、1.9%和0.4%。AC→D与DCarbH组患者发生有症状的心脏事件的整体风险较低并且相似;相对AC→D和DCarbH治疗组,AC→DH治疗组发生有症状的心脏不良事件的风险增加,表现为有症状的心脏不良事件或LVEF事件累计发生率持续增至2.3%,而两个对照治疗组(AC→D和DCarbH)约为1%。
中位随访期12个月的结果在1年治疗组中,完成辅助化疗后接受曲妥珠单抗治疗的患者出现NYHAⅢ-IV级心力衰竭的比率为0.6%。中位随访期3.6年后,接受曲妥珠单抗治疗一年后的重度CHF和左心室功能不全发生率分别为0.8%和9.8%。
在研究BO16348中,中位随访期8年的结果,接受曲妥珠单抗治疗一年后的重度CHF(NYHAⅢ-IV级)发生率为0.8%,轻度症状性和无症状性心室功能不全发生率为4.6%。
曲妥珠单抗治疗患者中,71.4%重度CHF可逆(定义为事件发生后至少连续两次测定LVEF值≥50%);79.5%轻症和无症状的左室功能不全的患者为可逆。约17%心功能不全相关的不良事件终点发生于曲妥珠单抗治疗结束后。
在NSABPB-31和NCCTGN9831研究的联合分析中,对AC→PH组(多柔比星XxX环磷酰胺,之后用紫杉醇XxX曲妥珠单抗)中位随访8.1年,与AC→PH组中位随访2.0年进行的分析相比,新发心功能不全的发病率(检测指标LVEF)无变化:18.5%的AC→PH病人LVEF值降低10%~50%。在AC→PH组出现过有症状的充血性心力衰竭的病人,有64.5%的病人左心室功能不全可逆,在最近一次随访时无症状,90.3%的病人完全或部分LVEF恢复。
早期乳腺癌(新辅助疗法)
在关键性临床试验MO16432中,曲妥珠单抗联合新辅助化疗(包括3个周期的多柔比星,其累计剂量180mg/m2),曲妥珠单抗治疗组中有症状的心功能不全发生率达1.7%。但是,在关键性临床试验BO22227,曲妥珠单抗联合新辅助化疗(包括4个周期的表柔比星,其累积剂量300mg/m2)中位随访超过70个月时,曲妥珠单抗(静脉给药制剂)组中心力衰竭/充血性心力衰竭的发生率为0.3%。
转移性胃癌
在BO18255试验中,筛选期时,氟尿嘧啶/顺铂(FP)组和曲妥珠单抗XxX氟尿嘧啶/顺铂(HXxXFP)组的中位LVEF值分别为64%(范围48%~90%)和65%(范围50%~86%)。除含曲妥珠单抗治疗组中1名患者(其LVEF的下降伴有心力衰竭)外,BO18255试验中记录的多数LVEF下降均无临床症状。
表3:LVEF相对于筛选期的变化情况总结(BO18255试验)
表4:心脏不良事件(BO18255试验)总体而言,心功能不全事件在治疗组和对照组之间未出现显著性差异。
输注相关反应(IRR)/超敏反应
在所有曲妥珠单抗的临床试验中都监测到静脉输注曲妥珠单抗发生IRR,如寒战和/或发热、呼吸困难、低血压、哮鸣、支气管痉挛、心动过速、血氧饱和度下降和呼吸窘迫(参见[注意事项])。
IRR临床上很难与超敏反应相区分。
根据不同适应症、曲妥珠单抗与化疗联合治疗或单药治疗、不同的数据采集方法,各研究之间的各级IRR的发生率有所不同。
转移性乳腺癌患者中,曲妥珠单抗联合治疗组IRR发生率在49%至54%之间,而对照药治疗组在36%至58%之间(可能包含其他化疗)。曲妥珠单抗联合治疗组,重度IRR(3级及以上)达5%至7%,对照药治疗组达5%至6%。
早期乳腺癌患者中,曲妥珠单抗联合治疗组IRR发生率在18%至54%之间,而对照药治疗组在6%至50%之间(可能包含其他化疗)。曲妥珠单抗联合治疗组,重度IRR(3级及以上)达0.5%至6%,对照药治疗组达0.3%至5%。
在早期乳腺癌新辅助疗法方案下(BO22227),IRR发生率与上述临床试验结果一致,静脉输注组是37.2%,重度的IRR(3级)发生率是2.0%,没有发生4级和5级IRR。
在个别病例中观察到过敏样反应。
血液学毒性
乳腺癌
血液学毒性在接受曲妥珠单抗单药治疗的转移性患者中不常见,WHO分级3级的白细胞减少症、血小板减少症和贫血发生率低于1%。未观察到WHO分级4级的毒性。曲妥珠单抗联合紫杉醇治疗WHO分级3级或4级的血液学毒性高于紫杉醇单药治疗的患者(34%比21%)。曲妥珠单抗联合多西他赛治疗3级或4级的血液学毒性高于多西他赛单药治疗的患者(3/4级中性粒细胞减少症发生率32%比22%,用NCI-CTC标准)。曲妥珠单抗联合多西他赛治疗的患者发热性中性粒细胞减少症或中性粒细胞减少性脓毒症高于多西他赛单药治疗的患者(23%比17%)。
用NCI-CTC标准,在BO16348试验中,曲妥珠单抗治疗组0.4%患者从基线水平上升3或4级,对照组为0.6%。
贫血
随机对照的临床试验中,曲妥珠单抗联合化疗的患者高于单独化疗的患者,贫血的总体发生率(30%vs21%[BO16348试验])、NCI-CTC2~5级贫血的总体发生率(12.3%vs6.7%[NSABPB31]),需要输血的贫血总体发生率(0.1%vs0[NCCTGN9831])。曲妥珠单抗单药(H0649g中)治疗后,NCI-CTC3级贫血发生率<1%。在试验BO18255(转移性胃癌)中,含曲妥珠单抗组与单独化疗组相比,贫血总发生率分别为28%和21%,NCICTC3/4级贫血分别为12.2%和10.3%。
中性粒细胞减少症
乳腺癌辅助治疗的随机对照临床试验中,曲妥珠单抗联合化疗组高于单独化疗的患者,NCI-CTC4~5级中性粒细胞减少症的发生率(1.7%vs0.8%[NCCTGN9831])和2~5级中性粒细胞减少症的发生率(6.4%vs4.3%[NSABPB31])。转移性乳腺癌的随机对照临床试验中,曲妥珠单抗联合骨髓抑制化疗的患者NCI-CTC3/4级中性粒细胞减少症的发生率(32%vs22%)和发热性中性粒细胞减少症的发生率(23%vs17%)也高于单独化疗的患者。在试验BO18255(转移性胃癌)中,曲妥珠单抗联合化疗组与单独化疗组相比,NCICTC3/4级中性粒细胞减少发生率分别为36.8%和28.9%,发热性中性粒细胞减少分别为5.1%和2.8%。
肝脏和肾脏毒性
乳腺癌
曲妥珠单抗单药治疗转移癌患者时,有12%患者会出现WHO3或4级肝脏毒性,该毒性与其中60%患者的肝脏疾病进展有关。
与紫杉醇单药治疗患者相比,使用曲妥珠单抗联合紫杉醇治疗的患者发生WHO3或4级肝毒性的频率更低(7%vs15%)。并且没有观察到WHO3或4级肾脏毒性的发生。
上市后,经病理证实有肾小球病变的肾病综合征鲜有报告。肾病发生的时间在曲妥珠单抗治疗开始4个月到大约18个月间。肾脏的病理表现有:膜性肾小球肾炎、局灶性肾小球硬化、纤维样肾小球肾炎。肾病的并发症有容量负荷过重和充血性心力衰竭。
转移性胃癌
在BO18255试验中,未观察到两治疗组在肝脏和肾脏毒性方面出现显著性差异。
NCI-CTCAE(3.0版)≥3级肾脏毒性反应在FPXxXH组中的发生率未显著高于FP组(两组发生率分别为3%和2%)。
NCI-CTCAE(3.0版)≥3级不良事件(SOC中所收录的肝胆疾病不良事件):报告的唯一不良事件为高胆红素血症,其在FPXxXH组中的发生率未显著高于FP组(两组发生率分别为1%和<1%)。
感染
曲妥珠单抗联合化疗的患者,高于单独化疗的患者。感染的总体发生率(46%vs30%[H0648g])、NCI-CTC2-5级感染/发热性中性粒细胞减少症的总体发生率(24.3%vs13.4%[NSABPB31])和3-5级感染/发热性中性粒细胞减少症的总体发生率(2.9%vs1.4%[NCCTGN9831])。辅助治疗中感染发生的最常见部位有:上呼吸道、皮肤和尿道。
在试验BCIRG006中,曲妥珠单抗添加至AC-T时的感染总发生率升高,但曲妥珠单抗添加至TCH时未升高[44%(AC-TH),37%(TCH),38%(AC-T)]。三组的NCI-CTC3-4级感染发生率相似[25%(AC-TH),21%(TCH),23%(AC-T)]。
治疗转移性乳腺癌的随机对照临床试验中,曲妥珠单抗联合骨髓抑制的化疗药物组患者报告的发热性中性粒细胞减少症的发生率高于(23%vs17%)单独化疗的患者。
曲妥珠单抗治疗的患者观察到感染的发生率增加,主要是临床意义较小的轻度上呼吸道感染或尿道感染。
肺部反应
乳腺癌辅助治疗
乳腺癌辅助治疗的女性患者中,曲妥珠单抗联合化疗的患者高于单独化疗的患者,NCI-CTC2~5级肺部反应的发生率(14%vs5%[NSABPB31]),NCI-CTC3~5级肺部反应和自发报道的2级呼吸困难发生率(3.4%vs0.9%[NCCTGN9831])。曲妥珠单抗联合化疗和单独化疗的患者最常见的肺部反应为呼吸困难(NCI-CTC2~5级:11.8%vs4.6%[NSABPB31]:NCI-CTC2~5级:2.4%vs0.2%[NCCTGN9831])。
肺炎/肺浸润的发生率,曲妥珠单抗治疗的患者为0.7%,单独化疗的患者为0.3%。曲妥珠单抗治疗的患者中,3例发生致死性呼吸衰竭,其中1例表现为多脏器功能衰竭综合征。单独化疗的患者中,1例发生致死性呼吸衰竭。
转移性乳腺癌
接受曲妥珠单抗治疗的转移性乳腺癌女性患者肺部毒性的发生率也有增加。肺部的不良事件作为输注反应的一部分在上市后有报道,肺不良事件包括:支气管痉挛、低氧血症、呼吸困难、肺浸润、胸腔积液、非心源性肺水肿和急性呼吸窘迫综合征。具体描述见[注意事项]。
血栓/栓塞
在四项随机对照的临床试验中,三项试验发现,曲妥珠单抗联合化疗患者血栓形成的发生率高于单独化疗的患者(2.6%vs1.5%[NSABPB31],2.5%和3.7%vs2.2%[BCIRG006]和2.1%vs0%[H0648g])。
腹泻
乳腺癌
乳腺癌辅助治疗的女性患者,曲妥珠单抗联合化疗的患者高于单独化疗的患者,NCl-CTC2~5级腹泻发生率(6.7%vs5.4%[NSABPB31])、NCI-CTC3~5级腹泻发生率(2.2%vs0%[NCCTGN9831])、NCI-CTC1~4级腹泻发生率(7%vs1%[BO16348])。在试验BCIRG006中,接受曲妥珠单抗治疗的女性中的3-4级腹泻[5.7%AC-TH,5.5%TCHvs.3.0%AC-T]及1-4级腹泻[51%AC-TH,63%TCHvs.43%AC-T]发生率升高。接受曲妥珠单抗单药治疗的转移性乳腺癌患者腹泻发生率为27%。转移性乳腺癌中,接受曲妥珠单抗联合化疗的患者较仅接受化疗的患者腹泻的发生率更高。
转移性胃癌
在BO18255试验中,含曲妥珠单抗治疗组和对照组中分别有109名患者(37%)和80名患者(28%)出现了各种严重度级别的腹泻。根据NCI-CTCAE3.0版的严重度标准,FP组和FPXxXH组分别有4%和9%的患者出现了≥3级腹泻。
免疫原性
在早期乳腺癌(EBC)新辅助研究BO22227中,中位随访时间超过70个月时,曲妥珠单抗(静脉给药制剂)组中有10.1%(30/296)的患者产生了抗曲妥珠单抗的抗体。在30例安瑞泽治疗的患者中,有2例的基线后样本中检测到中和的抗曲妥珠单抗的抗体。
这些抗体的临床相关性尚不清楚。抗曲妥珠单抗的抗体对安瑞泽的药代动力学,疗效[按病理学完全缓解率(pCR)评价]和无事件生存期(EFS)评估及安全性[根据治疗相关反应(ARRs)事件评估]无影响。
抗体生成发生率高度依赖于检测方法的灵敏性和特异性。另外,试验中检测到的抗体阳性率(包括中和抗体)还会受到其它因素影响,包括分析方法、样本的处理、样本的收集时间、伴随的药物治疗和其它的合并疾病。由于这些原因,比较曲妥珠单抗的阳性率和其它产品抗体的阳性率可能会使人误解。
上市后经验
以下药物不良反应为曲妥珠单抗上市后经验中确认的不良反应。
表5:上市后治疗中报告的不良反应
不良事件
下表给出了以往接受曲妥珠单抗治疗的患者所报告的不良事件。由于没有证据表明曲妥珠单抗与这些事件之间存在因果关系,在向管理部门报告时,下列不良事件不应考虑归属于预期事件。
表6:不良事件
【安瑞泽禁忌】
禁用于已知对曲妥珠单抗过敏或者对任何安瑞泽辅料过敏的患者。
【安瑞泽性状】
每瓶含浓缩曲妥珠单抗粉末150mg,为白色至淡黄色块状疏松体。溶解后为无色至淡黄色,澄清至微乳光溶液,供静脉输注用。溶解后曲妥珠单抗的浓度为21mg/ml。
【安瑞泽有效期】
2-8℃避光保存和运输。自生产之日起,有效期为12个月。
【安瑞泽批准文号】
国药准字S20233107
【安瑞泽生产企业】
企业名称:海正生物制药有限公司
生产企业:浙江省杭州市富阳区胥口镇海正路8号
这有注射用曲妥珠单抗(安瑞泽)说明书/副作用/效果、不良反应、适应症、生产企业、性状、用法用量、批准文号、有效期禁忌症及其价格等信息,欲了解更多详情,请您
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