【开普速适应症】
用于系统性硬化病相关间质性肺疾病(SSc-ILD)。
用于具有进行性表型的慢性纤维化性间质性肺疾病。
【开普速用法用量】
推荐剂量
应该由具有诊断和治疗开普速适应症经验的医师启动开普速的治疗。在开始开普速治疗前，进行肝功能检查和妊娠试验。
开普速推荐剂量为每次150mg，每日两次，给药间隔大约为12小时。
开普速应与食物同服，用水送服整粒胶囊。开普速有苦味，不得咀嚼或碾碎服用。尚不清楚咀嚼或碾碎胶囊对尼达尼布药代动力学的影响。
如果漏服了一个剂量的药物，应在下一计划服药时间继续服用推荐剂量的药物，不应补服漏服的剂量。不应超过推荐的每日最大剂量300mg。
有轻度肝损伤(ChildPughA)的患者慎用，推荐剂量为尼达尼布100mg每日两次，相隔约12小时，并与食物同服。
剂量调整
如可适用，除了对症治疗以外，开普速的不良反应处理(参见[注意事项]、[不良反应])可包括降低剂量和暂时中断给药，直至特定不良反应缓解至允许继续治疗的水平。可采用完整剂量(每次150mg，每日两次)或降低的剂量(每次100mg，每日两次)重新开始开普速治疗。如果患者不能耐受每次100mg，每日两次，则应停止开普速治疗。
肝酶升高可能需要调整剂量或中断治疗。使用开普速治疗前，前3个月治疗期内定期，以及之后周期性或根据临床指征开展肝功能检查(天冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)和胆红素)。如果患者报告了可能指示肝损害的症状，包括疲乏、厌食、右上腹部不适、小便黄赤或黄疸，应立即检测肝功能。当天冬氨酸氨基转移酶(AST)或丙氨酸氨基转移酶(ALT)增高＞3倍ULN并伴有中度肝损伤(ChildPughB)的体征或症状，或＞5倍ULN时，应停用开普速。当天冬氨酸氨基转移酶(AST)或丙氨酸氨基转移酶(ALT)增高在大于3倍至小于5倍正常值上限(ULN)之间，且无中度肝损伤(ChildPughB)迹象时，可中断治疗，或将开普速降低剂量至每次100mg，每日两次。当肝酶恢复至基线值时，重新使用开普速降低剂量(每次100mg，每日两次)治疗，随后可增加至完整剂量(每次150mg，每日两次)。
对于轻度肝损伤患者(ChildPughA级)慎用。在进行不良反应管理时，应考虑中断或停止治疗。
特殊人群
儿童人群：
尚未确定在儿童患者中安全性和有效性。
老年患者(≥65岁)
与年龄小于65岁的患者相比，未在老年患者中观察到安全性和有效性的总体差异。无需根据患者年龄调整起始剂量(参见[药代动力学])。对≥75岁的患者更有可能需要通过降低剂量的方式来管理不良反应。
人种：
基于群体药代动力学(PK)分析，无需调整开普速的起始剂量(参见[注意事项]、[药代动力学])。黑人患者的安全性数据有限。
年龄、体重和性别：
根据群体药代动力学分析，年龄和体重与尼达尼布暴露量有关。然而，它们对暴露量的影响不大，无需调整剂量。性别对尼达尼布的暴露量没有影响(参见[药代动力学])。
肾损伤：
单剂量尼达尼布中小于1％的部分是通过肾脏排泄的(参见[药代动力学])。无需对轻度至中度肾损伤患者的起始剂量进行调整。尚未在重度肾损伤(肌酐清除率＜30ml/min)患者中对尼达尼布的安全性、有效性和药代动力学进行研究。
肝损伤：
尼达尼布主要通过胆汁/粪便排泄消除(＞90％)；其暴露量在肝损伤患者(ChildPughA、ChildPughB)中有所增加(参见[药代动力学])。
轻度肝损伤(ChildPughA)患者应慎用，建议使用剂量为尼达尼布100mg，每日两次，相隔约12小时，并与食物同服。
在轻度肝损伤(ChildPughA)的患者中，在进行不良反应管理时，应考虑中断或停止治疗。
尚未在分类为ChildPughB和C级的肝损伤患者中进行尼达尼布的安全性和有效性的研究。因此，不建议将开普速用于中度(ChildPughB)和重度(ChildPughC)肝损伤患者(参见[药代动力学])。
吸烟者：
吸烟与开普速的暴露量减少有关。这可能改变开普速的疗效。鼓励患者在接受开普速治疗前停止吸烟，在使用开普速期间应避免吸烟。
【开普速注意事项】
胃肠道疾病
?腹泻
在临床试验中(参见[临床试验])，腹泻为最常见的胃肠道事件。在大多数患者中，该事件的严重程度为轻度至中度，并且在治疗的前3个月内发生。在对具有进行性表型的慢性纤维化性间质性肺疾病患者开展的INBUILD试验中，分别有66.9％和23.9％接受开普速和安慰剂治疗的患者报告出现腹泻。腹泻导致16.0％的患者减量使用开普速，导致5.7％的患者停止开普速治疗。在治疗SSc-ILD患者的SENSCIS试验中，腹泻分别在75.7％开普速治疗的患者和31.6％安慰剂治疗的患者中被报告。腹泻导致22.2％的患者减量使用开普速，并且6.9％的患者停止开普速治疗(参见[不良反应])。
应在首次出现腹泻时采用适当的补液和止泻药物，例如洛哌丁胺，进行治疗，并可能需要减量或中断治疗。可采用降低的剂量(每次100mg，每日两次)或完整剂量(每次150mg，每日两次)恢复开普速治疗。如果即使接受了对症治疗，重度腹泻仍持续存在，则应停止开普速治疗。
?恶心和呕吐
恶心和呕吐是常被报告的不良事件(参见[不良反应])。在大多数恶心和呕吐患者中，该事件的严重程度为轻度至中度。在INBUILD试验中，恶心和呕吐分别导致0.3％和0.9％的患者停止尼达尼布治疗。在SENSCIS试验中，恶心和呕吐分别导致2.1％和1.4％的患者停止尼达尼布治疗。
如果尽管接受了适当的支持疗法(包括止吐治疗)，症状仍持续存在，那可能需要减量或中断治疗。可采用降低的剂量(每次100mg，每日两次)或完整剂量(每次150mg，每日两次)恢复治疗。
如果即使接受了对症治疗，重度症状仍持续存在，则应停止开普速治疗。
腹泻和呕吐可能导致脱水，伴有或不伴有电解质紊乱，这可能进展为肾功能损伤。
肝功能
尚未在中度(ChildPughB)或重度(ChildPughC)肝损伤患者中研究开普速的安全性和有效性。因此，中度、重度肝损伤患者不建议使用开普速。轻度肝损伤患者(ChildPughA)应该接受降低剂量治疗(参见[用法用量]、[药代动力学])。
在尼达尼布治疗中，对药物导致的肝损伤病例进行了临床观察。药品上市后阶段已报告非严重和严重的药物诱导的肝损伤病例，包括在开普速治疗期间出现的有致命性结局的重度肝损伤。绝大多数的肝脏事件发生在开始开普速治疗的前3个月临床试验中，开普速给药与肝酶(丙氨酸基转移酶(ALT)、和天冬氨酸氨基转移酶(AST)、碱性磷酸酶(ALKP)、γ-谷氨酰转移酶(GGT))和胆红素升高有关。大多数病例在调整剂量或中断治疗后，肝酶和胆红素升高可逆转。绝大多数(94％)ALT和/或AST升高的患者，ALT和/或AST的升高＜正常值上限5倍。绝大多数(95％)胆红素升高患者，胆红素的升高＜正常值上限2倍(参见[不良反应]、[药代动力学])。
体重低于65kg、亚洲人及女性患者具有更高的肝酶升高的风险。尼达尼布暴露量随着患者年龄呈线性增加，这也可能导致肝酶升高的风险增加(参见[药代动力学])。建议密切监测具有上述危险因素的患者。
出血
对血管内皮生长因子受体(VEGFR)的抑制可能伴有出血风险升高。在使用开普速的临床试验中，接受开普速治疗的患者中发生出血不良事件的频率略高或各治疗组之间相当(INBUILD试验：开普速治疗组：11.1％，安慰剂组：12.7％；SENSCIS试验：开普速治疗组：11.1％，安慰剂组：8.3％)。报告最常见的出血事件为非严重的鼻衄。两治疗组严重出血事件的频率较低(INBUILD试验：开普速治疗组：0.9％，安慰剂组：1.5％；SENSCIS试验：开普速治疗组：1.4％，安慰剂组：0.7％)。
临床试验并未入选具有已知出血风险的患者，出血风险包括伴有先天性出血倾向或者接受完整剂量抗凝剂治疗。因此，仅在预期获益超过潜在风险的情况下，才给予这些患者开普速治疗。在上市后期间，已观察到非严重和严重的出血事件，其中一部分是致死性的。
胚胎-胎儿毒性
根据动物研究结果及其作用机制，妊娠女性给药后，开普速会对胎儿造成危害。在器官形成期给予低于(大鼠)和接近(家兔)5倍的成人人体最大推荐剂量(MRHD)时，尼达尼布导致大鼠和家兔的胚胎-胎仔死亡和结构异常。请告知妊娠女性开普速对胎儿的潜在风险。应告知有生育能力的女性，接受开普速治疗期间应避免怀孕，在开普速治疗期间及末次给药后至少3个月内，应采取有效避孕措施。接受开普速给药前，要检查妊娠状态。
动脉血栓栓塞
临床试验排除了伴有近期心肌梗死或中风病史的患者。在临床试验中，所报告的动脉血栓栓塞事件很少(INBUILD试验：开普速治疗组为0.9％，安慰剂组为0.9％；在SENSCIS试验中，不常报告动脉血栓栓塞事件：开普速治疗组为0.7％，安慰剂组为0.7％。在INBUILD试验和SENSCIS试验中，观察到心肌梗死的发生频率较低：在INBUILD试验中，开普速治疗组为0.9％，安慰剂组为0.9％；在SENSCIS试验中，开普速治疗组为0％，安慰剂组为0.7％。对具有较高心血管风险的患者，包括已知伴有冠心病的患者，应谨慎治疗。对出现急性心肌缺血体征或症状的患者，应考虑中断治疗。
静脉血栓栓塞
在临床试验中，在接受尼达尼布治疗的患者中未观察到静脉血栓栓塞的风险升高。考虑到尼达尼布的作用机制，患者发生血栓栓塞事件的风险可能会增加。
胃肠道穿孔
在临床试验中，接受尼达尼布治疗的患者中未观察到胃肠道穿孔的风险增加。考虑到尼达尼布的作用机制，患者出现胃肠道穿孔的风险可能会增加。在上市后期间，已经有胃肠道穿孔病例的报告，其中有一些是致命的。对既往接受过腹部手术的患者、近期有空腔脏器穿孔病史的患者、有消化性溃疡史的患者、憩室性疾病、或合并使用皮质类固醇药物或非甾体类抗炎药(NSAIDs)的患者进行治疗时，尤其应谨慎。应在重大手术(包括腹部手术)后至少4周才开始开普速治疗。在出现胃肠道穿孔的患者中应永久性停止开普速治疗。对于已知有胃肠道穿孔风险的患者，仅在预期获益超过潜在风险时使用开普速。
肾病范围蛋白尿
上市后有极少数肾病范围蛋白尿病例的报告。个别病例组织学表现符合肾小球微血管病变伴或不伴肾血栓。停用开普速后可见症状逆转。在出现肾病综合征体征或症状的患者中应考虑中断治疗。
高血压
开普速可能会引起血压升高。应定期检测全身血压，在出现临床表现时也应进行检测。
肺动脉高压
在肺动脉高压患者中，有关开普速用药的数据有限。
SENSCIS试验中排除了患有严重肺动脉高压的患者(心脏指数≤2L/min/m2，或者使用依前列醇/曲前列尼尔胃肠外用药，或者严重右心衰竭)。因此，只有在预期获益大于潜在风险时，才能在重度肺动脉高压患者中使用开普速。建议密切监测患有肺动脉高压的患者。
伤口愈合并发症
在临床试验中并未观察到影响伤口愈合的频率有所增加。考虑到作用机制，尼达尼布可能会影响伤口愈合。关于尼达尼布对伤口愈合影响的特定研究尚未实施。因此，只能根据伤口充分愈合的临床判断开始，或者在围手术期间中断用药之后恢复，开普速的治疗。
QT间期影响
在临床试验计划中，未发现尼达尼布延长QT间期的证据(参见[临床试验])。由于某些其他酪氨酸激酶抑制剂具有延长QT间期的作用，当给予可能出现QTc延长的患者尼达尼布治疗时，应该比较谨慎。
大豆卵磷脂
开普速软胶囊含有大豆卵磷脂，对大豆过敏的患者食用大豆类产品可引发过敏反应，包括严重速发过敏反应。对花生蛋白过敏的患者对于大豆制品发生严重反应的风险也同时增加(参见[禁忌])。
对驾驶和操纵机器能力的影响
尚无开普速对于驾驶和操纵机器能力影响的研究。建议患者在使用开普速治疗期间应谨慎驾驶或操纵机器。
【开普速禁忌】
开普速禁用于已知对尼达尼布、花生、大豆或任何开普速辅料过敏的患者。妊娠期间禁用开普速(参见[孕妇及哺乳期妇女用药]以及[药理毒理])。
【开普速性状】
开普速为淡粉棕色(100mg规格)或棕色(150mg规格)不透明的椭圆形软胶囊，内容物为亮黄色黏稠混悬液。
【开普速有效期】
24个月
【开普速批准文号】
国药准字H20234165（100毫克）
国药准字H20234164（150毫克）