乙肝病毒的持续复制导致肝脏炎症坏死是疾病发生发展的关键因素,抗病毒治疗是阻断疾病进展、控制传染性、提高生活质量的最重要手段,而持续的HBV-DNA抑制是慢性乙肝治疗的首要目标。替比夫定作为核苷类抗乙肝病毒药物的一种,能够强效、快速、持续地抑制乙肝病毒,那么它的这些抗病毒特点是如何表现的,又具有什么意义呢?
替比夫定抗病毒特点
强效 强效是指替比夫定抗病毒作用强,能使大多数患者血清HBV-DNA含量迅速下降到检测不到水平。迄今为止最大规模的一项慢性乙型肝炎Ⅲ期注册试验——替比夫定GLOBE研究共纳入HBeAg阳性/阴性肝功能代偿的CHB患者1367例 ,其中HBeAg阳性患者921例。GLOBE研究结果显示, 24周时在HBeAg阳性患者中,替比夫定组HBV DNA检测不到(<300 copies/ml)率达49%(图1); 52周时 HBV DNA检测不到率更是高达60%(图2),均显著高于LAM组;在HBeAg阴性患者中52周时替比夫定和LAM组则分别为88%和71%(P<0.0001),而病毒抑制能力替比夫定比拉米夫定强10倍(图3)。
快速:替比夫定起效快,口服后2-3个小时即达峰值,并在短时间内显著降低血清HBV-DNA含量。在国内的015试验中,共纳入了332例慢性乙肝中国患者,其中HBeAg阳性患者290例,HBeAg阴性患者42例。在替比夫定组中,HBeAg阳性和阴性患者2周内血清HBV-DNA平均含量都降低了100倍以上,并分别从第12周和第8周开始,患者血清HBV-DNA含量明显低于拉米夫定组(图4,5)。
持续抑制:无论是全球最大的GLOBE试验,还是针对中国患者的015试验,由图3,4.5中我们可以看出,随着治疗时间的延长,患者HBV-DNA水平逐渐降低,有效地把HBV-DNA抑制在较低水平,并且下降到检测不到水平的患者比例也越来越多。最新的GLOBE试验2年数据也证实了这一观点(图6)。
强效、快速、持续抑制病毒的意义
乙肝病毒持续复制是导致慢性乙型肝炎疾病进展的根源。台湾的一项研究显示,病人体内的乙肝病毒水平和其发生肝癌的远期危险强烈相关。肝癌发生率随乙肝病毒DNA水平增高而增加,并且独立于其它危险因素如e抗原状态、血清ALT水平、肝损伤(或肝硬化)存在(图7)。同时,研究者还发现,乙肝病毒DNA水平越高,发生耐药的可能性越大,其主要原因就是:高病毒含量增加了其发生变异的可能,从而使发生耐药的几率变大。
一项基于替比夫定的临床试验(GLOBE)数据分析显示:24周时血清HBV-DNA水平越低。104周时达到HBV-DNA PCR检测不到的患者比例、HBeAg血清转化率和ALT复常的几率越大(图8)。由此可见,在治疗的过程中,最大程度抑制病毒复制可以得到最佳的临床疗效。