【摘要】目的:前瞻性研究环磷酰胺治疗无效的难治性狼疮肾炎患者应用他克莫司(FK506)治疗的临床效果和安全性。方法:收集2009年1月至2010年12月门诊或住院的16~60岁的狼疮肾炎患者。入选患者均符合美国风湿病学会(ACR) 1997年修订的系统性红斑狼疮(SLE)分类标准;尿蛋白定量(24h)≥1.5 g;应用环磷酰胺半年累计剂量超过8 g无效。他克莫司起始剂量2~3 mg/d(体质量≥60 kg,3 mg/d;体质量<60 kg,2 mg/d),2个月后临床症状无好转,可逐渐调整剂量至4 mg/d,监测血药浓度,观察期为6个月。疗效评价分为完全缓解、部分缓解和无效,达到完全缓解或部分缓解为有效。统计学处理采用单因素方差分析和Pearson相关分析。结果:收集环磷酰胺治疗无效的狼疮肾炎患者14例,其中男性2例,女性12例,平均年龄(30±9)岁,SLE的平均病程(4±3)年;狼疮肾炎的平均病程(2.7±1.9)年。5例患者尿蛋白定量(24 h)1.5~2.9 g,9例患者尿蛋白定量(24 h)≥3.0 g;9例患者有活动性尿沉渣.应用他克莫司的治疗过程中,尿蛋白定量(24h)水平显著下降,从基线(6.2±5.1)g降至6个月(1.1±0.9)g,差异有统计学意义(F=16.21,P<0.01);血清白蛋白水平呈逐渐上升趋势,从基线(27.9±9.7) g/L升至6个月(37.8±2.2) g/L,差异有统计学意义(F=16.71,P<0.01)。在治疗的第1个月末,8例无效,6例部分缓解;在治疗的第2个月末,3例无效,11例部分缓解;在治疗的第4个月末,2例无效,9例部分缓解,3例完全缓解;在研究6个月时,2例无效,5例完全缓解,7例部分缓解,共12例有效,有效率达86%。他克莫司的起效时间平均(1.7±0.9)个月,其中6例患者1个月内有效,5例患者2个月内有效,1例患者4个月内有效。12例有效患者他克莫司的平均剂量为0.03~0.06 mg/kg,所有他克莫司有效患者的药物浓度均低于3 ng/ml,完全缓解、部分缓解和无效的他克莫司的平均血药浓度分别为(1.6±0.4),(2.0±0.6)和(2.2±1.1)ng/ml,他克莫司的疗效和血药浓度之间无相关性。14例患者仅有1例出现新发高血压,1例出现脱发,观察期间未出现其他不良反应。结论:他克莫司联合糖皮质激素治疗环磷酰胺无效的狼疮肾炎有效,6个月有效率达86%,是一种快速有效的缓解狼疮肾炎的治疗方法,血药浓度3n/ml以下即可有效,其治疗狼疮肾炎的最佳剂量可能为0.03~0.06 mg·kg-1·d-1。
【关键词】红斑狼疮,系统性;狼疮肾炎;他克莫司
系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)是一种累及多系统、多器官的自身免疫病,狼疮肾炎是SLE最常见的临床表现之一,肾功能损害是SLE的主要死亡原因之一。
环磷酰胺联合糖皮质激素作为传统诱导治疗狼疮肾炎的方法,虽能部分缓解临床症状,但环磷酰胺的毒副作用较大,获得缓解时间较长,而且环磷酰胺对某些狼疮肾炎治疗无效。因此,探索新的合理的治疗方案成为进一步提高本病的生存率和改善生活、质量的趋势所在。
他克莫司(tacrolimus,,FK506)是一种新的钙调磷酸酶抑制剂,与环孢素同属亲免素结合类免疫抑制剂,是从放线菌中提取的大环内酯类化合物,它可通过抑制辅助性T细胞(Th2)活性发挥明显的免疫抑制作用,减少白细胞介素(IL)-2的产生,其作用较环孢素强10~100倍。本研究旨在观察他克莫司联合激素治疗环磷酰胺无效的狼疮肾炎的效果和不良反应,并探寻他克莫司治疗狼疮肾炎的最佳剂量。
1 对象与方法
1.1 研究对象:对2009年1月至2010年12月北京协和医院门诊或住院的16~60岁的难治性狼疮肾炎患者进行观察研究。入选标准:符合美国风湿病学会(ACR)1997年修订的SLE分类标准;尿蛋白定量(24 h)≥1.5 g;应用环磷酰胺6个月累计8 g无效。排除标准:已知对他克莫司过敏的患者;严重新、肝、肺等重要器官疾病和严重血液系统疾病;严重肾功能不全,血肌酐≥200 μmol/L;重叠其他风湿性疾病(如干燥综合征、混合型结缔组织病等);孕期及哺乳期妇女;其他任何研究者认为不适合参加本研究的情况。所有参加本研究的患者均签署知情同意书。
1.2 治疗方案:泼尼松1.0 mg·kg-1·d-1,最大剂量60 mg/d,4~6周后减量;他克莫司起始剂量2~3 mg/d,体质量≥60 kg,3 mg/d;体质量<60 kg,2 mg/d,每日分2次服用,2个月后临床症状无好转,可逐渐调整剂量至4 mg/d,监测血药浓度。患者入组前已应用血管紧张素转化酶抑制剂者研究期间药物剂量不变,未应用此类药物的患者研究期间不再加用。
1.3 疗效评价:主要疗效指标:治疗4、8、16、24周时尿蛋白定量(24 h)和血清蛋白水平的变化;次要疗效指标:治疗4、8、16、24周时SLE疾病活动指数(SLEDAI)活动评分、血清补体、抗双链DNA(ds DNA)抗体滴度[酶联免疫吸附试验(ELISA)法]和血清肌酐水平的变化。完全缓解:①尿蛋白定量(24 h)<0.5 g,血清蛋白水平≥35 g/L;无活动性尿沉渣(尿红细胞<5个/高倍镜视野);无肾外狼疮活动。②部分缓解:尿蛋白定量(24 h)<3.5 g并且下降水平大于基线值的50%;血清蛋白水平≥30 g/L;无肾外狼疮活动。③未达部分缓解标准,尿蛋白定量(24 h)≥3.5 g或下降水平小于基线值的50%;或出现肾外狼疮活动。
1.4 统计学处理:计量资料用x±s表示,应用SPSS 15.0统计软件进行单因素方差分析和Pearson相关性分析,以P<0.5为差异有统计学意义。
以上文章来源《中华风湿病学杂志2012年1月 第16卷 第1期 作者:费允云 吴庆军 张文 徐东 李梦涛 张烜 赵岩 曾小峰 张奉春(9-12)
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