由于米氮平的独特作用机制,它的不良反应与SSRIs、SNRIs有所不同。米氮平最常见的不良反应有镇静、体质量增加和头晕。这些不良反应多数出现在治疗的早期,且继续治疗之后,多数患者通常可以耐受。米氮平对突触后5-HT2、5-HT3受体有阻断作用,因而较少发生其他5-HT能抗抑郁药较常见的焦虑激越、失眠症状、胃肠道不良反应和性功能障碍等不良反应。
1 常见不良反应及处理
1.1 镇静
镇静主要与H1受体的阻断有关。对全球早期注册研究数据的汇总发现,在起始剂量<15mg/d的研究中,镇静发生率为55.9%(安慰剂组为19.4%),而起始剂量≥15 mg/d的研究中,镇静发生率为14.8%(安慰剂组为10.3%)。推测可能与药物剂量≥15 mg/d时,NE系统的激活有关。
一项研究显示,服用米氮平第1天,日间警觉度显着下降;继续服药,日间警觉度从第2天开始逐步回升,2周左右好于基线水平。一项为期40周的研究显示,镇静的发生率随治疗时间的延长逐渐下降,长期治疗镇静的发生率与安慰剂无明显差异。为了减少镇静作用引起的继发性跌倒等,建议睡前给药,并且告知患者。
1.2 体质量增加
体质量增加与组胺受体的阻断和5-HT3受体的阻断有关。一项前瞻性对照研究,14名受试者接受米氮平和安慰剂治疗6周,结果表明在治疗6周后患者体质量平均增加3.0 kg。不过,空腹血糖、胰岛素和血脂参数(总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯)并无明显改变。根据美国糖尿病协会(American Diabetes Association ,ADA)标准,无一例患者发展为明显的糖尿病或空腹血糖改变。另一项对410例抑郁障碍患者服用米氮平治疗预防复发结果表明,治疗12周后患者平均体质量增加2.5 kg ,治疗40周后体质量平均增加3.3 kg,与安慰剂组的差别无统计学意义,但仍应鼓励患者在治疗中进行体育锻炼及控制饮食,并注意监测体质量。
1.3 其他不良反应:胆固醇升高,水肿等
临床研究及上市后安全性监测显示,米氮平可能引起总胆固醇的升高,这种升高可能与体质量增加呈正相关。应注意监测血脂,鼓励患者控制饮食,必要时在心血管医师的指导下予他汀类药物。
水肿在临床研究中的发生率≥1%,有报道,服用维生素B6可以减少水肿发生或缓解水肿症状。水肿的发生可能与5-磷酸吡哆醛催化的酶促反应被抑制相关。
在米氮平的临床试验中,曾报道过可逆性的粒细胞缺乏症案例,这是一种较罕见的不良反应。上市后的抗抑郁治疗过程中,很少出现粒细胞缺乏症。曾有过2个案例报告,大多是可逆性,患者大多是老年患者。因此在治疗过程中应注意,在米氮平治疗期间应定期监测血细胞计数检查,特别是一旦发现患者有发烧、喉痛、口腔炎或其他感染症状应立即进行血细胞计数检查,并停止用药。
2 药物相互作用
米氮平由CYP2D6和CYP3A4及少量CYP1A2代谢,对肝脏细胞色素P450酶抑制作用和诱导作用均较弱。因此,与其他药物联合使用时,米氮平一般不会影响其他药物的代谢。
当与P450酶抑制剂联用时,应注意米氮平血浆浓度的升高。如强效的CYP3A4抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、一氮二烯五环抗真菌剂、红霉素和萘法唑酮等。氟伏沙明是强效的CYP2D6、CYP3A4和CYP1A2,可使米氮平的血浆浓度增加至4倍左右。但研究显示,健康志愿者,稳态血浓度中米氮平的药代动力学不受帕罗西汀(一种CYP2D6阻断剂)的影响。
当与P450酶诱导剂联合使用时,应考虑增加米氮平的使用剂量。如卡马西平、利福平、苯妥英钠等。卡马西平(一种CYP3A4诱导剂)可使米氮平的清除率增加约2倍,导致血浆水平下降约45%- 60%。但在停用诱导剂时,必须及时降低米氮平的剂量。