干眼症(Dry eye)是指由于泪液的质或量异常,或泪液的动力学异常引起的泪膜不稳定及眼表面的损害,从而导致眼部不适等症状的一类疾病,发病原因复杂,环境污染、配戴隐性眼镜、服用某些药物及年龄增长等都会引起。流行病学研究显示,10%~20%的成年人患有干眼症。近年来,我国干眼症的发病率逐渐升高并向低龄化发展。本文就近年来干眼症的药物治疗现状和进展作一综述。
1 人工泪液
干眼症的基本治疗方法是使用人工泪液,这些滴眼液中通常含有纤维素及其衍生物、玻璃酸盐或是能增加水分和润湿眼表的人工聚合物。
海藻糖是一种处于研制阶段的人工泪液成分,是一种能够提高细胞抗干燥能力的双糖。Matsuo将36位中-重度干眼症患者均分为2组,使用海藻糖滴眼液和目前常用的人工泪液 (玻璃酸和羟乙基纤维索)进行为期4wk的随机双盲临床研究。结果,海藻糖滴眼液能更好地改善患者眼表的荧光素和玫瑰-孟加拉染色评分,延长泪膜破裂时间(BUT)。海藻糖滴眼液能保护人角膜上皮细胞免于干燥死亡,从而治疗中-重度干眼症,而玻璃酸和羟乙基纤维素人工泪液均未表现出抗干燥特性。
Aleon实验室研制了Systane人工泪液,该药是由羟丙基甘露糖聚合物(HP-Guar)凝胶、聚乙烯乙二醇400(0.4%)和聚丙烯乙二醇(0.3%)以及基本离子(钾、钙、钠和镁等)组成。使用Systane人工泪液,4次/d,28d后能明显改善干眼症患者的结膜充血,促进眼表恢复(包括结膜和角膜染色评分等方面)。
脂质体作为药物传递载体亦用于治疗干眼症。杨利等采用含维生素A、维生素E、卵磷脂等成分的脂质体眼部保湿喷膜治疗干眼症,总有效率97%。某些细胞因子,如转化生长因子(TGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、表皮生长因子(EGF)等对维持眼部正常泪液代谢起重要作用,许多含有细胞因子的人工泪液逐渐被应用于临床。梁平等应用贝复舒(重组bFGF)滴眼液治疗干眼症患者,其BUT、角膜荧光素染色程度分级和临床症状有明显改善。
目前市售不含防腐剂的人工泪液,最小包装为1次用量,既减少防腐剂对角膜上皮的损害,又防止污染。是一种比较理想的眼用制剂。人工泪液经济、便利,从针对轻度干眼症逐渐向中-重度干眼症治疗方向发展,已成为主要治疗药物之一。
2 糖皮质激素
随着对干眼症病理机制研究的深入,许多对因治疗开始应用,比如局部使用抗炎药物。Nagelhout等报道了眼表应用地塞米松治疗泪腺炎症引起的干眼症兔模型,地塞米松明显恢复泪液功能并抑制角膜损伤。Marsh等在21名干燥综合征(SjÖgren’s Syndrome,SS)患者中应用甲强龙滴眼液滴眼2wk,43%的患者眼部刺激症状明显缓解,57%的患者眼部刺激症状基本消失,角膜荧光素染色评分平均减少(2.6±0.5)分。该类激素长期使用可能引起眼压升高、白内障,仅适用于重度干眼症的短期治疗。
3 免疫抑制剂
免疫抑制剂治疗SS干眼症及炎症所致干服症有较好的效果。美国食品与药品管理局(FDA)Ⅲ期临床试验结果显示,0.1%环孢素眼用乳浊液能减少结膜中T淋巴细胞的数目和白介素-6(IL-6)的水平,增加杯状细胞的数目,明显改善泪液产生和角膜荧光素染色评分。0.1%环孢素眼用乳浊液治疗慢性干眼症la~3a是安全的,具有良好耐受性,无任何全身性副作用。根据Schirmer泪液测试值(STT)的不同,Berdoulay等对角、结膜干燥症的狗进行分组,应用0.02%他克莫司(FK 506)混悬滴眼液进行治疗。结果,各组中STT增长≥5mm的眼分别占84.7% 、25.0% 、26.7%、26.1%。说明FK506混悬液能有效增加角结膜干燥症狗的泪液分泌,可能成为临床治疗干眼症的新型药。
4 增加泪液分泌
二十烷基类化合物能刺激眼表面上皮细胞生成粘蛋白,而粘蛋白是泪膜的重要组成成分之一,它将疏水性角膜表面转化为亲水性,使泪液扩散在角膜表面形成光滑的化学平面,对保持角膜的湿润和维持泪膜的稳定起重要作用。Jumblatt等将人球结膜组织片段置于37℃的15-(S)-羟二十烷四烯酸[15(S)-HETE]培养基中培养30min,使用斑点酶免疫分析法(Dot-blot immunoassay)测定该培养基中人眼部粘蛋白MUC1、MUC2、MUC4和MUC5分泌水平。结果,当15(S)- HETE浓度为10-6 mol/L时,总粘蛋白的分泌达到最大效应。免疫检测结果还显示,15(S)-HETE只能刺激MUC1的分泌,对其它粘蛋白的分泌没有影响。
Petrone等报道SS患者口服塞维美林(Cevimeline) 30mg,3次/d,能明显增加唾液和泪液的分泌,改善口干、眼干及全面干燥症状。塞维美林是一种新型M受体激动药,尤其对M3受体作用较强。Toshida等建立了双眼结膜碱损伤的松鼠猴(Squirrelmonkey)动物模型。每只猴治疗眼和对照眼分别应用10%吉法酯滴眼液和空白滴眼液,在结膜损伤1wk后,治疗眼杯状细胞密度和泪液中黏液素含量明显高于对照眼。在结膜损伤2wk~3wk后,治疗眼荧光素染色和玫瑰-孟加拉染色的评分与对照眼相比有所下降,试验过程中未发现对眼有任何不利的影响。吉法酯治疗人类干眼症的研究未见相关报道。
5 自体血清
自体血清中含有许多抗菌因子,如IgG、溶菌酶和补体,有抑蔺作用,避免添加防腐剂所引起的副作用,同时含有维生素抑菌作用,避免添加防腐剂所引起的副作用,同时含有维生素A和多种细胞因子(如EGF、TGF、FGF)等,可改善眼组织营养,刺激细胞再生,加速组织修复。Ogawa等报道,应用20%自体血清滴眼液治疗14例常规人工泪液难以控制的重度干眼症患者。结果显示,主观症状评分由治疗前的33.7±12.3下降至23.6±10.6(P<0.01),荧光索染色评分由治疗前的5.8±2.0下降至2.4±0.9(P<0.005),孟加拉-玫瑰红染色和BUT均有显著改善,无严重副作用发生。白体血清适用于大部分的T眼症,但其来源困难、制备复杂,限制了其应用。
6 性激素
大量动物实验研究表明,性激素水平的降低可引起眼泪液分泌量和性质的改变,导致泪膜的结构和功能的异常,引发一系列跟表组织的病理性改变,产生干眼症。Worda等在对蒸发过强性千眼症患者应用雄激素治疗,2mo-3mo后发现其症状、泪膜脂质层厚度及BUT明显改善。研究表明,雌激素在一定程度上能影响泪腺的功能,其机制尚不清楚。性激素适用于绝经、衰老、抗性激素药物等引起的干眼症。但性激素的全身应用可导致较严重的副作用,正逐步向局部用药发展。
7 中药
祖国传统医学早已记载了干眼症的诊断与治疗,常用药为杞菊地黄丸.Chang等对杞菊地黄丸治疗下眼症进行临床评价认为,杞菊地黄丸能增加泪膜的稳定性,减少角膜上皮细胞的异常性。李清等制用鱼腥草、柴胡具有清热解毒、利湿、抗炎、抗病原体的作用,分别配制成喷雾剂,喷雾治疗干眼症2wk。结果,治疗组中角膜荧光染色评分明显下降,BUT和STT增加,鱼腥草治疗组有效率为81.8% ,柴胡治疗组有效率为76.67%。
中药治疗干眼痛具有良好的效果我们应利用中药优势,结合现代化的制药工艺,进一步深入研究,制成先进的药物剂型,从而加速中药的现代化。
8 展望
随着干眼症病理学研究的不断深入,从单一的人工泪液疗法向针对不同病因的多因素个体化治疗方向发展。人上泪液能及时缓解症状,抗炎药或性激素等针对不同病因进行治疗,中西医结合也将是未来治疗的途径之一。通过对新药开发以及老药新用等的研究,发现一些药物对干眼症具有良好的疗效,关键问题是从动物实验向临床应用转化还需进行深入研究。总之,干眼症是一种多因素疾病,由多种潜在原因引起,针对不同病因制订的个体化治疗方案可提高疗效。