龚兴兰 潘宗海 沈燕 王舒
【摘要】 雌激素与偏头痛之间有着密切关系。雌激素水平可能是导致偏头痛发病率性别差异的重要原因。很多研究从流行病学或病理生理的角度探讨了雌激素与偏头痛的关系。从三个方面论述偏头痛机制与雌激素间存在的关系:雌激素可能会通过打乱微量物质的动态平衡引发偏头痛;雌激素受体基因可能会影响偏头痛易感性;雌激素可替代治疗偏头痛。
【关键词】 偏头痛; 雌激素类; 综述
偏头痛在女性中的发病率高于男性。在青春期之前,偏头痛在两性中的发病率一致,但是女性在月经初潮之后,偏头痛发病率是相同年龄男性的三倍。
25%育龄阶段的女性患有偏头痛,相比之下,8%育龄阶段的男性患有偏头痛。但是在五十岁以上的人群中,偏头痛在两性中的发病率又趋于一致[1]。女性患者在经期会有所加重,而大多数女性偏头痛患者在妊娠期或绝经后偏头痛发作会有所减轻[2]。在女性的不同生理阶段雌激素的水平有很大变化,故偏头痛的发作频率可能与雌激素水平的变化有关。
50%以上的女性偏头痛患者称偏头痛的发作跟经期有关[3],并且育龄期女性在经期偏头痛发作时会比非育龄期非经期时更为频繁和严重。在女性的不同生理阶段,例如青春期、妊娠期、哺乳期、绝经期,血液中的雌激素浓度不同。故偏头痛的发病机制与雌激素的水平可能存在一定的关系[4],现就二者之间的关系做一综述。
一、雌激素影响微量物质的动态平衡卵巢类固醇药物具有亲脂性,其低分子量,以被动扩散方式通过血脑屏障。在中枢神经系统,这些激素能诱导产生一系列的生理物质。雌激素能促进铜的吸收并且延长其半衰期。铜是一种天然的锌拮抗剂,干扰锌从肠道的吸收。而锌是合成褪黑素必不可少的物质,褪黑激能增加促进锌的吸收。锌和褪黑激素对女性具有重要作用,在偏头痛患者体内锌和褪黑激素不足,而铜的过剩又进一步加剧锌和褪黑激素的缺乏。褪黑激素缺乏对偏头痛的诱发发作有很大影响。因此,雌激素可能会通过打乱微量物质的动态平衡引发偏头痛。
二、雌激素影响偏头痛易感性(一)雌激素受体基因的遗传变异雌激素影响偏头痛发作的机制之一是基因 (转录)途径[5]。激素受体的遗传变异在偏头痛的机制中发挥作用。雌激素受体位于大脑中与偏头痛的发病机制有关的区域。因此,雌激素受体基因的遗传变异可能会在偏头痛易感性中发挥作用。已有实验研究雌激素受体1 在偏头痛的发病机制和易感性中的潜在作用,结果支持激素受体的遗传变异对偏头痛有影响这一假设,特别是雌激素受体 1 基因。性激素的基因组行为主要与雌激素受体有关,这可能是由于在经期偏头痛发作时患者体内雌激素水平较高[6]。
经期偏头痛发作时三叉神经节和周围灰质中有较高密度的雌激素受体,高水平的雌激素直接刺激雌激素受体,从而激活细胞外信号调节激酶[7-8]。位于三叉神经节神经元胞浆雌激素受体 α 的基因片段表明,雌激素能够上调一些痛觉基因和下调一些镇痛基因,这可能是经期偏头痛的主要原因。
(二)基因途径性激素通过基因途径调节一些介质和/或受体系统的过程可能发生在中枢神经系统以及外周 (神经)血管水平[9]。据报道,降钙素基因相关肽、神经肽,以及神经递质谷氨酸[10]和 5-羟色胺都受性激素的调节。降钙素基因相关肽介导神经硬脑膜血管舒张,这与偏头痛的发病机制有关联。在 Gupta 等[11]的研究中,与安慰剂组最大效应值(93±11)%相比,电刺激的血管舒张反应最大效应值(157±19)%显著较高。据报道,在妊娠期子宫肌层对降钙素基因相关肽敏感性增加,在接受激素替代疗法的绝经后女性中血浆降钙素基因相关肽的浓度有所升高,这些结果表明,降钙素基因相关肽和雌激素的血浆水平呈正相关。于是可以推测,雌性激素水平的变化,如17β-雌二醇和黄体酮,与偏头痛的病理机制有关。
Gupta[11]等的研究调查了雌性激素(17β-雌二醇和黄体酮)对由降钙素基因相关肽、动脉周围的电刺激和雌性大鼠辣椒素引起的硬脑膜血管舒张的影响。虽然各组对降钙素基因相关肽和辣椒素的反应类似,但 17β-雌二醇组大鼠电刺激的血管舒张反应显着增加,提示血管周围神经的降钙素基因相关肽释放增加。这些结果能够体现17β-雌二醇加剧女性偏头痛发作的机制。
(三)雌激素能增加皮质兴奋据报道,雌激素能够通过提高钙离子和降低镁离子浓度来增强经颅磁刺激中的大脑皮层兴奋性。
在激素替代疗法中,高浓度的雌性激素会增强先兆的发作频率[12]。通过抑制胶质细胞对谷氨酸的摄取并增加树突棘的数量,雌激素可以增加兴奋性谷氨酸能神经递质的浓度。大量证据表明,雌激素还能够调节痛觉传导过程,故雌激素对偏头痛有一定的影响作用[13]。
(四)雌激素和偏头痛发病机制间可能的关系有实验表明雌激素能够上调下丘脑和垂体中一些电压门控钙离子通道(例如 L 型和 T 型)[14]。P蛐Q型钙通道 α1 亚基基因的表达水平体现出两性差异性(女性高于男性),并且在青春期有所波动,这表明雌激素能够直接调节其表达水平[15]。雌激素也能调节一氧化氮、血清素、肾上腺素的释放,这与偏头痛的发病机制有关[4]。
三、雌激素替代治疗偏头痛激素疗法可以预防偏头痛[16],许多研究已经评估了雌激素凝胶在前次月经和月经期间的疗效。其中一项研究是 1.5 mg 经皮雌二醇凝胶,从月经前两天一直到月经后5 d。与安慰剂组相比,偏头痛发作的频率、程度、时间都明显减少,并且不伴有情绪变化或乳房胀痛[4]。
基于雌激素“撤退”对偏头痛病理机制的影响,在周期性激素替代疗法中应该持续的给予雌激素。
在一项对 78 例有先兆偏头痛或无先兆偏头痛女性患者的观察中,使用非避孕的雌激素补充或替代疗法,采用非周期性的雌激素,每天至少减少原始剂量的一半。45 例患者(58%)的偏头痛发作频率至少降低60%[17]。
此外,激素干预已经被用于经期偏头痛的预防。
Martin 等[18]报道称 21 例由促性腺激素释放激素激动剂导致医疗绝经的女性,100 mg 的雌二醇透皮贴片对偏头痛有预防效果。雌激素的口服和贴片形式以及植物检疫雌激素已被用于避免体内雌激素水平的急剧下降,而雌激素水平的急剧下降被认为是诱发这些患者偏头痛的主要因素。
月经周期雌激素水平的急剧下降是这些患者偏头痛的主要触发因素,而雌激素水平的上升对偏头痛能起到一定的保护作用[19]。荷尔蒙避孕药主要由雌激素或孕激素类似物组成,患先兆偏头痛的女性口服避孕药之后偏头痛发作开始恶化,随着偏头痛的发作出现视觉和运动先兆[20]。虽然经期偏头痛雌激素补充治疗的作用有待证实,但已经有足够的证据证明雌激素与偏头痛发作有一定的关联。
来源:中华针灸电子杂志2013 年10 月第2 卷第5 期