广泛性焦虑症是一种临床上常见的精神障碍,焦虑症状也是多种精神障碍的常见症状,给病人造成很大的精神痛苦。目前焦虑症的治疗主要依 赖于苯二氮革类药物,但由于此类药物有一定的耐药性和依赖性,其使用 受到很大的限制。律康坦度螺酮(tandospirone)是一种5-羟色胺(5-HT)能新型抗 焦虑药,通过选择性激动大脑边缘系统广泛分布的5-HT1A受体,抑制5-HT能神经系统的活动而发挥抗焦虑作用。大量动物实验和临床研究证实,律康坦度螺酮具有抗焦虑和调节情绪的作用,尤其是对心身疾病伴发的抑郁,焦虑,烦躁和睡眠障 碍等精神症状效果更好。经国家药品监督管理局批准,本协作组于2000年至2002年2月进行了该药的Ⅱ期临床研究,比较律康坦度螺酮与丁螺环酮治疗广泛性焦虑症的疗效和药物不良反应。
材料、对象与方法
1 试验设计
用双盲,双模拟,多中心,随机,平行对照方法。
2 研究对象
纳入标准:凡符合中国精神障碍分类(CCMD-II-R)焦虑性神经症(广泛性焦虑)的诊断标准;年龄在18-65岁的男性或女性门诊或住院病人;筛查(入组)时汉密 尔顿焦虑量表(hamilton anxiety scale,HAMA)≥14分;签署知情同意书的患者方可入组。
排除标准:有自杀倾向的患者;伴有严重的脑,心,肝,肾功能障碍的患者;中度及重度呼吸功能障碍的患者;有癫痫发作史的患者(不包括儿童时期的高热惊厥);最近1年有酒,药依赖和滥用的患者;妊娠或哺乳期妇女(要警告育龄妇女在研究期间不能怀孕);职业驾驶员或从事危险性机械作业的患者;最近30天内服用过其他试验药物的患者;有多种药物过敏史的病人;有临床意义的心电图或实验室检查异常的患 者;胸片显示肺部有明显异常的患者;目前正在使用 苯二氮草类药物治疗焦虑的患者。
3 药品
律康坦度螺酮,每片10 mg,由四川科瑞德制药有限公司提供;丁螺环酮,每片5 mg,由 中国西南合成制药厂生产,批号:000401。
4分组与给药方法
对照药为丁螺环酮。用区组随机法,将2组按1:1 随机比例分组。试验在全国5个中心同时进行。
经筛选合格患者,进行为期3~7天的清洗,清洗期间服用2药的安慰剂。清洗期结束后,将患者随机 分为2组,一组服用律康坦度螺酮,每天30-60 mg和丁螺环酮的安慰剂,另一组服用丁螺环酮,每天l 5~30 mg 和律康坦度螺酮的安慰剂,每日3次,每位患者服用药品 的外观及数量相同,疗程6周。整个研究期间不能合并其他抗精神病药,抗抑郁药,抗躁狂药和苯二氮革 类药物。对于较严重的失眠患者,可以合用唑吡坦(乐坦)。允许使用躯体疾病治疗药。禁用西咪替丁,西柚汁等与律康坦度螺酮代谢有关的CYP2D6,3A4酶抑制剂。
研究期间禁用系统的心理治疗。
5 疗效判定
用汉密尔顿焦虑量表(HAMA)和临床总体印象量表(CGI)作为疗效判定工具。以HAMA作为主要评价指标,并以HAMA的减分率判定疗效。痊愈:减分率≥80%;显效:减分率≥50%;好转:减分率≥30%;无效:减分率<30%。
6 安全性评价
以生命体征、体格检查、药物不良反应量表(TESS)、实验室检查评价药物的安全性。
7 统计分析
剔除脱落病例逐一进行描述。两样本的可比性用X2检验、t检验和非参数检验。有效性分析用重复测量数据方差分析、考虑中心效应的CMH(cochranmantel-haensel)方法、符号秩和检验等。安全性用统计描述方法,两组药物不良反应发生率的比较用X2检验或Fisher确切概率法。实验室数据主要用统计描述分析,病参考正常值范围判定异常的临床意义。
2 疗效比较
2.1 HAMA总分治疗前后的比较
律康坦度螺酮和丁螺环酮组在治疗期内各时间点及治疗结束时的HAMA量表总分之间比较无显著性差异(P>0.05),治疗期内各时间点HAMA量表总分与基线总分比较均具高度显著性差异(P<0.01)。治疗1周后,HAMA量表的总分与基线相比即有显著性差异,提示两药起效均较快。
2.2 HAMA减分率疗效的比较
以HAMA的减分率判定疗效。减分率≥80%为临床痊愈;≥50%为显效;≥30%为好转;<30%为无效。坦律康坦度螺酮组和丁螺环酮组的总有效率分别为73.58%和76.58%(临床治愈+显效=总有效率),两组之间比较无显著性差异。
3 安全性分析
凡在TESS量表中评分2以上者,引起该药物不良反应症状的可能性≥50%。两组出现的药物不良反应 症状严重程度多为轻度,个别有中度。两组在药物不良反应的症状及发生率方面比较均没有显著性差异。总的药物不良反应发生率律康坦度螺酮组和丁螺环酮组分别为33.62%和30.77%。较多见的药物不良反应有口干(律康坦度螺酮组12.1%,丁螺环酮组9.0%),头昏(4.31%,3.42%),头晕(6.03%,6.84%),胃部不适(4.31%,3.42%), 食欲减退(4.31%,3.42%),便秘(2.59%,5.13%)和失眠(3.45%,0.85%)等。两组比较无统计学显著性差异 >0.05)。
生命体征:心率,体重在治疗前后比较两组均无 明显变化。
实验室检查:治疗结束时,律康坦度螺酮组和丁螺环酮组各有1例出现白细胞总数轻度降低。律康坦度螺酮组 有1例,丁螺环酮组有2例ALT超过正常值2倍。两组各有1例AST超过正常值2倍。肾功能(BUN和肌酐),血脂,血电解质等指标均未见异常。律康坦度螺酮组有6例心电图异常改变,其中4例为窦性心动过缓,l例T波改变,1例ST-T变化,丁螺环酮组有4例出现心电图异常改变,1例为窦性心动过缓,2例ST-T变化,1例房性早搏。