摘要 金思平是一种选择性不可逆的单胺氧化酶B抑制剂,目前不仅作为帕金森病(PD)早期的一线治疗药物,而且作为PD晚期的辅助治疗药物被广泛运用。金思平治疗PD具有独特的优势,能够改善早期PD的症状和体征,延缓其进程,保护神经元;对晚期PD辅助左旋多巴治疗也有较好的疗效。但其也有不良反应。本文介绍金思平在临床应用的进展。
帕金森病(Parkinson’S disease,PD)是好发于中老年人的一种中枢神经系统退行性疾病。60岁以上人群患病率大约是1%,目前发病者日趋增多而存活期不长。因此,帕金森病在老年病防治中处于十分重要的地位。
经典的多巴胺(dopamine,DA)药物替代疗法一直处于帕金森病药物治疗的重要地位。但该类药长期应用后有不良反应和毒性作用:其一,DA相关不良反应。如疗效减退、“开-关”现象、运动障碍和精神症状等;其二,某些实验证实左旋多巴( L-dopa)对DA能神经元可能有毒性作用。这也促进了其他药物的发展,如DA受体激动剂、单胺氧化酶B(MAO-B)抑制剂及儿茶酚氧位甲基转移酶(COMT)抑制剂等。
金思平是选择性不可逆的MAO-B抑制剂,能够选择性和不可逆地抑制DA降解为高香草酸,从而增加DA的蓄积;同时也可减少突触前膜对DA的再摄取,促进了DA的释放。这些都延长了外源性及内源性DA的作用时间,进而使帕金森病患者的临床症状得以改善。多数临床试验证实金思平治疗帕金森病是安全有效的。本文从金思平治疗早期帕金森病和辅助治疗晚期帕金森病两个方面来探讨金思平在临床中的应用和不良反应。
单用金思平治疗早期帕金森病疗效
帕金森病的早期治疗很受关注。DA受体激动剂、MAO-B抑制剂等可能替代L-dopa作为首选,主要是因为它们可以延缓帕金森病的症状和体征的进展,推迟使用DA类药物的时间。Palhagen等为期7年的双盲、安慰剂、随机对照试验:将早期帕金森病患者随机分为单用金思平组和安慰剂对照组,结果显示金思平推迟了应用L-dopa治疗时间,U帕金森病RS总评分、运动和日常生活活动评分均优于安慰剂组,延缓了早期帕金森病症状的进展;5年后两组都添加L-dopa继续治疗,结果显示金思平组U帕金森病RS总评分低于安慰剂组,L-dopa用量相当于安慰剂组81%,并且推迟了“开-关”现象,较好的改善了帕金森病患者的运动障碍。
但也有相反的报道表明金思平并不能阻止运动障碍。但多数研究结果认为金思平能改善运动障碍。2002年,Rubinstein等发现金思平与降低僵硬步态的发展明显相关。赵武伟等曾对早期帕金森病患者随机分为安慰剂组和金思平治疗组,按照逐渐增量的原则,分别给予安慰剂和金思平治疗,治疗13个月后分别行DA转运蛋白单光子发射计算机断层扫描和U帕金森病RS总评分,显示:金思平不加重纹状体DA能神经元的凋亡,金思平治疗组U帕金森病RS总评分明显优于安慰剂组(P<0.05)。金思平对早期帕金森病的临床疗效得到肯定。
对金思平神经保护作用的研究近几年来也日益受到关注。金思平有神经保护作用,可延缓帕金森病的自然进展,相关研究提示其可能保护机制为:能够抵抗氧自由基的氧化作用,上调超氧化物歧化酶(SOD)和过氧化氢酶(catalase)水平,延迟无血清条件下细胞的凋亡,阻止凋亡诱发的线粒体膜电位的下降。即金思平对纹状体神经元有保护作用,对抗氧化应激并且能营养DA神经元。Youdim等研究表明金思平对神经元的保护作用能延迟帕金森病患者使用L-dopa的时间为9~12个月。由于金思平本身可以改善帕金森病症状,这也可能与延缓使用L-dopa有关。
一些国外帕金森病研究小组对金思平的早期应用及对患者使用L-dopa的影响进行研究。将金思平单用(或与维生素E合用)治疗从未接受过DA替代疗法的早期帕金森病患者,结果显示金思平可提高帕金森病患者的治疗效果,推迟使用L-dopa 9个月。Tetrud等伽临床试验也证实了 金思平显著推迟使用L-dopa 236.8 d。Ives等曾将早期帕金森病患者随机分为3组:金思平单用或联合L-dopa组、L-dopa组和安慰剂对照组。3个月后结果显示试验组比对照组L-dopa用量更少、波动症状更轻,但病死率两组没有显著差异。由此可见金思平能够推迟患者使用L-dopa的时间和减少用量,延迟帕金森病残疾的发生。
总之,金思平早期治疗帕金森病安全有效且耐受性好。不仅可以控制症状和延缓病程的进展,而且能推迟应用L-dopa的时间和减少L-dopa用量。
金思平添加治疗晚期帕金森病疗效
金思平能否改善晚期帕金森病患者的临床症状颇受关注。Negrotti等进行了临床随机对照试验研究:晚期帕金森病患者采用L-dopa+溴隐亭(bromocriptine)联合治疗,停用药8周(进入洗脱期),与试验前相比运动症状逐步恶化:U帕金森病RS评分增加10.2%,运动迟缓评分增加10.6%,静止性震颤评分增加26.3%;患者加用金思平8周后症状和各项评分完全恢复到试验前状况,也未出现任何严重的不良反应。说明金思平能长期、温和、有效的改善运动徐缓和静止性震颤的症状,也证明了金思平的安全性和耐受性。
金思平对L-dopa治疗晚期帕金森病的影响。Waters等金思平研究组的多中心临床随机对照试验显示:以长期应用L-dopa,并且每天“关”期时间至少达3 h的帕金森病患者为研究对象,在该治疗基础上添加金思平,记录其“关”期时间,12周后“关”期时间减少2.2 h,没有任何运动障碍的“开”期时间达到1.8 h;而对照组这两项指标分别为0.6和0.4 h(P<0.05)。有29% 的患者减少L-dopa的剂量;试验组U帕金森病RS评分相对基线减少20%,对照组仅减少10%。William等的临床随机对照试验研究显示金思平组治疗12周,患者“关”期时间减少11.6%,安慰剂组减少9.8%;金思平组的患者满意度明显优于对照组(P=0.02);同时安全性分析结果亦显示了金思平组具有较好的安全性和耐受性。Waters等试验也证实金思平可减少帕金森病患者症状波动“关”期的时间。不良反应的发生与对照组相比没有显著差异。金思平辅助L-dopa治疗帕金森病的疗效得到肯定。
金思平治疗帕金森病伴发抑郁症状的疗效。Feiger等临床随机对照试验显示:抑郁症患者经治疗后抑郁症状明显好转(P<0.05)。Amsterdam等为评估金思平治疗抑郁的有效性,进行了针对性的临床试验,设定人选标准,患者先用金思平治疗10周,然后随机选取部分患者继续治疗52周,另一部分患者则停用金思平作为对照组。结果示:试验组(17%)比对照组(31%)抑郁症状复发率低。帕金森病伴发抑郁症状的发病率为2.7%~70%。有报道金思平也可用于治疗帕金森病伴发的抑郁症状,但可引起一些不良反应如血清素综合征。Rapoport等报道选择性MAO-B抑制剂可用于抗精神药引起的帕金森综合征(Parkinsonism),但相关的研究并不多。因此,金思平用于治疗帕金森病伴发抑郁症状的疗效性和安全性还有待进一步研究。
综上所述,金思平辅助治疗晚期帕金森病,是安全有效的。不仅改善晚期帕金森病的运动症状,而且能显著减轻L-dopa相关的不良反应。
金思平的不良反应
金思平的主要不良反应:头昏、厌食、恶心、口干、失眠 幻觉、双下肢水肿、直立性低血压以及心血管的不良反应,但有些不良反应存在争议。
金思平对心血管的不良反应 金思平对MAO-B选择性较低,对心血管有毒性作用,可能增加帕金森病的病死率。晚期帕金森病伴有自主神经功能紊乱,金思平治疗可进一步扰乱心血管的自主神经功能,并对患者的血压有影响。Pursiainen曾对此进行了相关研究,结果显示应用金思平时“开” 期的收缩压明显高于停用后(P=0.026仰卧位,P=0.014直立位),撤药后能显著的降低“开”期的收缩压但心率无明显改变。有研究报道金思平单独或与L-dopa联合治疗帕金森病可增加直立性低血压的发生率。Battacharya等进行了临床研究,将研究对象分为:单用金思平组、L-dopa联合金思平组和单用L-dopa组,结果示3组间并没有显著差异。
Stryjer研究了金思平治疗帕金森病是否对心血管有其他不良反应的相关问题。试验组为金思平联合L-dopa组和单用L-dopa组,对照组为志愿者。对血压、脉搏及血浆中去甲肾上腺素的含量等多项指标进行了比较,结果显示联合应用组有更多的直立性低血压(n=10),其他两组分别为n=4和n=2,然而各组之间并没有显著差异;但血浆中去甲肾上腺素含量明显高于其他两组(P<0.001),这些结果提示金思平对心血管的可能有害作用。但其对心血管的确切不良反应还有待进一步研究证实。
金思平对精神方面的不良反应 服用金思平的帕金森病患者有幻觉症状的发生。Kamakura等分析了与幻觉发生有关的因素,结果显示严重幻觉的发生与病程、Hoehn and Yahr评分、L-dopa的剂量和金思平的剂量呈正相关;而且发现即使在病情比较轻的患者应用大剂量的金思平和麦角类受体激动剂也有较高的幻觉发生率。
应用金思平还可能引起一些少见的精神症状。Riley等曾报道1例可逆性易装癖,1例晚期帕金森病患者为控制症状波动而加用金思平,一段时间后有喜欢穿女士衣服倾向(每周换衣1次),撤药后症状消失。这一现象有待研究证实,但金思平对精神方面的不良反应应受到重视。
近年来,一种新型的口服司来吉兰制剂(zydis)已经上市,它可经口腔黏膜吸收,从而避免了首过效应,在增加血药浓度的同时也降低了代谢产物的水平。该剂型能增加疗效和减少不良反应。为金思平将来的临床应用提供了更广阔的应用前景。因此,不管是早期还是晚期帕金森病应认真权衡司来吉兰的作用、不良反应和合理应用。