基多托贴剂治疗关节炎的临床验证

       基多托贴剂（Ketotop）系韩国太平洋制药株式会社生产的一种较新剂型的非甾体类抗风湿药（NSAID）。其主要成分为酮洛芬（Ketoprofen）30mg/贴，该药被涂于无纺布表面，直接贴于患处经皮肤吸入，在患处达到较高的血药浓度而起到消炎镇痛作用，该药已在美国、日本、德国等许多国家使用，在我国尚无使用基多托的观察报告。北京协和医院受韩国太平洋制药株式会社的委托，在统一标准下自1997年10月至1998年1月对基多托进行了临床观察，兹将结果总结如下。
[研究目的]       评价基多托贴剂治疗关节炎和急性软组织扭伤的临床疗效及其安全性。

一、入选标准：
1、年龄：16-70岁；
2、门诊和住院的骨关节炎（OA）、强直性脊柱炎（AS）、少或单关节炎风湿关节炎（RA），急性软组织扭伤和不明原因的其它关节炎；
3、以上病例需至少同时具备病人有用药局部疼痛的自觉症状和医生检查该部位有压痛两项；
4、未服糖皮质激素，开始用药前一周内未加用新的NSAID，如已使用抗RA的慢作用药，需已用药3月以上，而症状仍未控制者。

二、 排除标准：
1、不符合入选标准的病例；
2、对NSAID有过敏史者；
3、用药局部有皮肤病者；
4、有严重脏器功能障碍者；
5、有出血倾向者；
6、孕妇及哺乳期病人。

三、淘汰标准：
1、因某种原因未按计划完成者及观察记录不全者；
2、因药物不良反应而中断者，不纳入疗效统计，但要列入不良反应和撤药率统计。

[研究方案]
一、 验证设计：
      本临床验证为开放性，随机对照观察实验，由北京协和医院风湿免疫科和骨科共同完成。本验证共收治病人30对，病人被随机分为两组，基多托治疗组（K）和对照组（C）。

二、用药方法：
K组：基多托，每个患病部位1贴，每日2次，疗程7天。基多托由韩国太平洋制药株式会社提供。
C组：国产伤湿止痛膏，每个患病部位1贴，每日1次，疗程7天。

[观察项目]
      以治疗前后患部疼痛、压痛、肿、上肢病变测握力和下肢病测30米步行时间为疗效观察项目。由同一医师于用药前及第7天后对病人做详细的检查，并一一记录有关临床症状、体征及不良反应。

[不良反应]
      不良反应是指病人在参与该临床验证观察过程中发生的不适反应或副作用，而无论它们是否与观察药物有关。不良反应的程度分级：0级－无不良反应；1级－轻度，无需处理；2级－中度，症状较明显，需用药或作其它处理；3级－重度，需住院处理或延长住院时间；4级－危及生命或死亡。

[疗效评价]
一、病人的自我评价标准：
      对比治疗前后疼痛程度，改善≥50%者为显效，改善30%-49%为有效，反之判为无效。
二、医生评价标准：
      对比治疗前后压痛指数、肿胀指数和握力（上肢病变）或30米步行时间（下肢病变），三项标准中两项（包括两项）以上改善≥50%定为显效，改善30%-49%为有效，反之判为无效。
疼痛、压痛、肿胀和步行时间的计算公式：（用药前用药后）/用药前×100%。握力计算公式：（用药后-用药前）/用药前×100%。

[评价观察项目的具体标准]
一、疼痛
      用标尺法判断，由重到无症状分为5-0等份刻度，由病人自我判断。
二、压痛指数
      程度分级：0＝无疼痛 1＝轻压痛  2＝回缩  3＝回缩拒压
三、肿胀指数
      程度分级：0=无肿胀 1=平骨标志 2=高出骨标志 3=关节周围肿或积液
四、 握力：
      将特别血压计袖带充气到30毫米汞柱，然后由病人用无支撑的患侧手尽力握3次，记录所达到的数值和平均后的手握力数。
五、30米步行时间：
       让病人用最快的速度步行30米，医生记录所需时间。
六、统计学处理：Medisoft 96协力医学统计软件。

[结果]
一、 一般资料：
      本验证共收入60例，K组30例，C组30例，未完成全部实验的K组2例，C组6例，撤药率分别为7%和20%，无统计学差异（P＞0.05）.撤药原因K组1例,为局部皮肤搔痒,自行停药,停药一天后症状消失,另1例不明原因未再来诊.C组4例局部皮肤过敏,2例不明原因未再来诊。完成验证的病例中，K组28例，C组24例，共52例，两组病人年龄，性别和疾病分布情况表1。
表1.受试者年龄、性别和病种分布
 

	K组（n﹦30）	C组（n30）	P
年龄（X±SD）	46．2±14.5	42.8±12.9	＞0.05
性别(男/女)	8/22	8/22	＞0.05
RA	8	12	＞0.05
OA	7	2	＞0.05
AS	3	3	＞0.05
软组织损伤	7	6	＞0.05
其它关节炎	5	7	＞0.05

两组在年龄、性别和疾病分布上无显著性差异

二、两组治疗前后临床指标变化情况
1、两组治疗前临床指标情况见表2。
表2.两组治疗前临床指标情况（X±SD）
 

	K组（n＝28）	C组（n＝24）	T值	P
疼痛指数	3.3±1.1	3.5±1.6	2.0	0.05
压痛指数	1.8±0.7	1.5±0.8	1.3	0.05
肿胀指数	0.9±1.0	0.7±1.0	0.7	0.05
握力(mmHg)	86.±55.6	127.5±65.4	1.1	0.05
步行时间(秒)	37.±14.0	29.6±9.1	1.8	0.05

 上述5项指标平均指数比无显著差异(P＞0.05),提±示两组的疾病严重程度无差异.
2、两组治疗前后临床指标变化情况，见表3。
表3.K组与C组治疗前后临床指标变化情况（X±SD）

	K组( n＝28)				C组((n＝24)
	治疗前	治疗后	t值	P	治疗前	治疗后	T值	P
疼痛指数	3.3±1.1	2.3±1.2	6.8	＜0.0001	3.5±1.6	2.5±1.1	3.9	＜0.0005
压痛指数	1.8±0.7	1.3±0.7	4.8	＜0.0001	.1.5±0.8	1.0±0.5	3.5	＜0.005
肿胀指数	0.9±1.0	0.6±0.8	2.7	＜0.05	0.7±1.0	0.5±0.9	2.0	＞0.05
握力(mmHg)	86.7±55.6	120.1±83.2	1.8	＞0.05	127.5±65.4	118.8±76.9	0.7	＞0.05
步行时间(秒)	37.8±14.0	27.8±12.4	2.8	＜0.05	29.6±9.1	23.9±6.4	1.75	＞0.05

      K组5项指标中,除肿胀一项外,余治疗前后比均有显著性差异.C组5项中,疼痛指数及压痛指数治疗前后有显著差异,表明两种药物临床均有一定疗效。
三、两组治疗整体间临床指标的变化情况，见表4。
表4.K组与C组两组整体间每一临床指标治疗前后
          差值情况对比(X±SD)
 

	C组((n＝24)	C组(n＝24)	t值	P
疼痛指数	-1.0±0.9	-1.1±1.4	2.0	＞0.05
压痛指数	-0.5±0.6	-0.5±0.8	0.2	＞0.5
肿胀指数	-0.3±0.6	-0.2±0.5	2.0	＞0.05
握力(mmHg)	33.3±43.8	8.8±24.6	1.0	＞0.05
步行时间(秒)	-8.0±12.5	-5.7±11.2	0.5	＞0.05

上述5项指标K组与C组均无显著差异,表明疗效相似.
四、医生和病人对K组疗效评介。
      医生评价K组和C组疗效评价
      医生评介K组中显效18例，达64%，有效的5例，达18%，显效与有效共23例，达82%。C组显效14例，达58，有效的5例，达21%，显效与有效共19例，达79%，两组比显效，有效均无显著性差异（P＞0.05）。病人评价K组显效17例,达61%,有效7例,达25%,显效与有效共8例,达75%,两组比显效,有效均无显著性差异(P＞0.05).
五、不良反应
      因不良反应撤药的病例在统计之列，K驵29例，出现不良反应3例，占10%，均为用药局部发红、痒，无皮疹，未做特殊处理，停药一天后自行缓解。C组28例，出现不良反应11例，占39%，所有不良反应均为用药部位出现痒、红、皮疹、水泡或破溃，未做特殊处理，均能在停药后1-5天内缓解，两组不良反应统计学分析有显著性差异（P＜0.05)
[讨  论]
      NSAID是治疗风湿性疾病的最常用药物，可有效地缓解病人症状，提高生活质量，但长期使用会导致严重的胃肠道不良反应，临床研究已证明22%-68%长期使用NSAID 者可以引起胃粘膜糜烂或溃疡，并因药量的增加和使用时间的延长而加重和增多。
      基多托为一外用型NSAID，可直接用于患处，从而使病变部位达到-较高药物浓度而减少NSAID对胃肠道的直接刺激，降低NSAID在血循环中抑制环氧化酶-1（COX-1）保护胃粘膜的生理作用。本实验中未出现-例胃肠道不良反应的患者，即证明这一点。同时由于药物附着的无纺布的较好工艺，使其很少出现局部皮肤的不良反应。在药物观察中，医生及病人的评价治疗有效的病人分别达到82%和86%，与国内生产的伤湿止痛膏无显著性差异。治疗前后的观察项目，组内比K组除握力外均有显著性差异，而C组肿胀指数、握力和步行时间三项无显著差异，两组间比较，则各项均无显著性差异。该药使用方便，作为风湿性疾病关节、软组织疼痛的一个辅助用药，值得推广。