♦利伐沙班片,全球第一个直接Xa因子抑制剂,有效预防静脉血栓形成
♦利伐沙班片,起效迅速,2-4小时达峰值
♦利伐沙班片,一日一次,疗效长达24小时
♦利伐沙班片,多次用药后无蓄积
♦利伐沙班片,可以固定剂量给药,广泛适用于各类患者
【拜瑞妥药品名称】
商品名称:拜瑞妥/Xarelto
通用名称:利伐沙班片
英文名称:Rivaroxaban tablets
汉语拼音:Lifashaban Pian
【拜瑞妥主要成份】
拜瑞妥主要成份为利伐沙班,其化学名称:5-氯-氮-((5S)-2-氧-3-[-4-(3-氧-4-吗啉基)苯基]-1,3-唑烷-5-基-2-噻吩-羧酰胺。
【拜瑞妥性状】
拜瑞妥为红色薄膜衣片。
【拜瑞妥适应症】
用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者,以预防静脉血栓形成(VTE)。
【拜瑞妥用法用量】
推荐剂量为口服利伐沙班10mg,每日1次。如伤口已止血,首次用药时间应于手术后6-10小时之间进行。治疗疗程长短依据每个患者发生静脉血栓栓塞事件的风险而定,即由患者所接受的骨科手术类型而定。
对于接受髋关节大手术的患者,推荐一个治疗疗程为服药5周。对于接受膝关节大手术的患者,推荐一个治疗疗程为服药2周。如果发生漏服1次用药,患者应立即服用利伐沙班,并于次日继续每天服药1次。患者可以在进餐时服用利伐沙班,也可以单独服用。
【拜瑞妥服药与进食】
服药不受进食影响
【拜瑞妥禁忌】
对利伐沙班或片剂中任何辅料过敏的患者;有临床明显活动性出血的患者;具有凝血异常和临床相关出血风险的肝病患者;孕妇及哺乳期妇女禁用。
【拜瑞妥儿童用药】
由于缺乏安全性和疗效方面的数据,不推荐将利伐沙班用于18岁以下的青少年或儿童。
【拜瑞妥老年患者用药】
对老年患者(>65岁)无需调整剂量。
【拜瑞妥孕妇及哺乳期妇女用药】
孕妇:尚无利伐沙班用于妊娠期妇女的充分数据。动物研究显示有生殖毒性。由于潜在的生殖毒性、固有的出血风险以及利伐沙班可以通过胎盘,因此,利伐沙班禁用于妊娠期妇女。育龄妇女在接受利伐沙班治疗期间应避孕。
哺乳期:尚无哺乳期妇女使用利伐沙班的资料。动物研究的数据显示利伐沙班能进入母乳。因此利伐沙班禁用于哺乳期妇女。必须决定究竟是停止哺乳还是停止利伐沙班治疗。
【拜瑞妥药理作用】
利伐沙班是一种高选择性,直接抑制因子Xa的口服药物。通过抑制因子Xa可以中断凝血瀑布的内源性和外源性途径,抑制凝血酶的产生和血栓形成。利伐沙班并不抑制凝血酶(活化因子II),也并未证明其对于血小板有影响。
在人体中观察到了利伐沙班对因子Xa活性呈剂量依赖性抑制的作用。利伐沙班对凝血酶原时间(PT)的影响具有量效关系,若用NeopLastin进行含量测定,则与血浆浓度密切相关(相关系数为0.98)。使用其它试剂会出现不同的结果。读取PT应在数秒内完成,因为国际标准化比率(INR)仅对香豆素类进行了校准和验证,不能用于其它抗凝药。在接受骨科大手术的患者中,服用片剂后2-4小时(作用最强时),5/95(百分位数)的PT为(NeopLastin)13-25秒(手术前的基线值为12-15秒)。
活化的部分凝血激酶时间(aPTT)和HepTest延长也具有剂量依赖性;但不推荐将其用于评估利伐沙班的药效。利伐沙班对抗因子Xa活性也有影响,然而,目前尚无校准的标准。
【拜瑞妥毒理研究】
基于传统的安全性药理学、单剂量毒性、光毒性和遗传毒性研究,非临床数据显示对人体无特殊危害。在重复剂量毒性研究中所观察到的效应主要是由于利伐沙班的扩大药效学活性导致的。在大鼠中,在有临床意义的血药浓度水平下,观察到IgG和IgA血药浓度升高。
动物研究显示了生殖毒性与利伐沙班的药理学作用机制相关(例如出血并发症)。在有临床意义的血药浓度下,观察到胚胎-胎儿毒性(植入后丢失、骨化延迟/进展、肝脏多发性浅色斑点)和常见畸形发生率升高以及胎盘改变。在对大鼠进行的出生前和出生后研究中,在对母体有毒性的剂量下,观察到后代生存力降低。
【拜瑞妥药代动力学】
吸收:10mg的利伐沙班的绝对生物利用度较高(80-100%)。利伐沙班吸收迅速,服用后2-4小时达到最大浓度(Cmax)。进食对利伐沙班10mg片剂的AUC或Cmax无明显影响,因此服用利伐沙班10mg片剂的时间不受就餐时间的限制。利伐沙班的药代动力学基本呈线性,直至达到约每日1次15mg剂量。更高剂量时,利伐沙班显示出溶出限制性吸收,生物利用度和吸收随着剂量增高而下降。这一现象在空腹状态下比在饱食状态下更为明显。利伐沙班药代动力学的变异性中等,个体间变异性(CV%)范围是30-40%,但在手术当日和术后第1天暴露中变异性高(70%)。
分布:利伐沙班与血浆蛋白(主要是血清白蛋白)的结合率较高,在人体中约为92-95%。分布容积中等,稳态下分布容积约为50升。
代谢和消除:在利伐沙班用药剂量中,约有2/3通过代谢降解,然后其中一半通过肾脏排出,另外一半通过粪便途径排出。其余1/3用药剂量以活性药物原型的形式直接通过肾脏在尿液中排泄,主要是通过肾脏主动分泌的方式。
利伐沙班通过CYP3A4、CYP2J2和不依赖CYP机制进行代谢。吗啉酮部分的氧化降解和酰胺键的水解是主要的生物转化部位。体外研究表明,利伐沙班是转运蛋白P-gp(P-糖蛋白)和Bcrp(乳腺癌耐药蛋白)的底物。
利伐沙班原型是人体血浆内最重要的化合物,尚未发现主要的或具有活性的循环代谢产物。利伐沙班全身清除率约为10L/小时,为低清除率药物。以1mg剂量静脉给药后的清除半衰期约为4.5小时。以10mg剂量口服给药后的清除率受到吸收率的限制,平均消除半衰期为7-11小时。
老年用药(>65岁)/性别:老年患者的血药浓度比年轻患者高,其平均AUC值约为年轻患者的1.5倍,主要是由于老年患者总清除率和肾脏清除率(明显)降低。无需调整剂量。
药代动力学和药效学无性别差异。
体重差异:极端体重(<50kg或>120kg)对于利伐沙班的血浆浓度仅有轻微影响(小于25%),无需调整剂量。
种族差异:在白种人、非洲裔美国人、西班牙人、日本人或中国人患者中,未观察到利伐沙班药代动力学和药效学具有临床意义的种族间差异。
肝损害:在轻度肝损害(ChildPughA类)的肝硬化患者中,利伐沙班药代动力学仅发生轻微变化(平均AUC升高1.2倍),与健康对照组相近。在中度肝损害(ChildPughB类)的肝硬化患者中,利伐沙班的平均AUC与健康志愿者相比显著升高了2.3倍。非结合AUC升高了2.6倍。这些患者中,利伐沙班肾脏清除率也有所下降,与中度肾损害患者类似。尚无重度肝损害患者的数据。
与健康志愿者相比,在中度肝损害患者中对于因子Xa活性的抑制作用升高了2.6倍;与之类似,PT也延长了2.1倍。中度肝损害患者对利伐沙班更加敏感,导致浓度和PT之间PK/PD关系的斜率更高。
利伐沙班禁用于伴有凝血异常和临床相关出血风险的肝病患者。对于中度肝损害(ChildPughB)的肝硬化患者,如果不伴有凝血异常,可以谨慎使用利伐沙班。对于患有其它肝脏疾病的患者,无需调整剂量。
肾损害:通过对肌酐清除率的测定,发现利伐沙班血药浓度的增加与肾功能的减退负相关。利伐沙班血浆浓度(AUC)在轻度(肌酐清除率50-80mL/分钟)、中度(肌酐清除率30-49mL/分钟)和重度(肌酐清除率15-29mL/分钟)肾损害患者中分别升高1.4、1.5和1.6倍。药效增强更为明显。与健康受试者相比,在轻度、中度和重度肾损害患者中对因子Xa的总抑制率分别增加了1.5、1.9和2.0倍;与之类似,凝血酶原时间分别延长了1.3、2.2和2.4倍。尚无肌酐清除率<15mL/分钟的患者的数据。
由于利伐沙班的血浆蛋白结合率较高,因此利伐沙班是不可透析的。对于轻度(肌酐清除率:50-80mL/min)或中度肾脏损害(肌酐清除率:30-49mL/min)的患者,无需调整利伐沙班剂量。
关于严重肾功能损害(肌酐清除率:15-29mL/min)患者的有限临床资料表明,利伐沙班的血药浓度在这一患者人群中明显升高。因此,这些患者使用利伐沙班必须谨慎。不建议肌酐清除率<15mL/min的患者使用利伐沙班(参见【拜瑞妥注意事项】)。
药代动力学/药效学关系:宽范围剂量(5-30mg每日2次)给药之后评价了利伐沙班血药浓度与多个药效学终点(因子Xa抑制、PT、aPTT、Heptest)之间的药代动力学/药效学(PK/PD)关系。利伐沙班10mg,1天1次给药后的稳态Cmax约为125ug/L。通过Emax模型可以最佳地描述利伐沙班浓度和因子Xa活性之间的关系。对于PT,使用线性截距模型通常可以更好地描述数据。根据所使用的PT试剂不同,斜率有相当大的差异。使用NeopLastinPT时,基线PT约为13秒,斜率约为3-4秒/(100ug/L)。II期研究中PK/PD分析结果与在健康受试者中所确定的数据一致。在患者中,基线因子Xa和PT会受到手术影响,导致手术后第1天和稳态之间的浓度-PT斜率有差异。
【拜瑞妥贮藏】
常温(10-30℃)密封保存。
【拜瑞妥有效期】
36个月。
【拜瑞妥规格】
10mg*5片/盒
【拜瑞妥批准文号】
注册证号H20090270
【拜瑞妥生产厂家】
企业名称:Bayer HealthCare AG