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新药动态
核苷类抗肝炎病毒药物概况
来源: 新特药房药讯 作者:长征医院 感染科 瞿瑶 浏览:
发布时间:2005/3/2 15:43:00
上世纪
50
年代初,
Hitchings
等首先发现嘌呤及嘧啶类代谢抑制剂具有抑制细菌核酸合成的作用,此后又发现其具有较强的抗病毒作用。嘌呤类核苷与嘧啶类核苷药主要是抗
DNA
病毒,它是通过病毒产生的胸腺嘧啶核苷激酶(
thymidine kinase, TK
),使嘌呤类核苷和嘧啶类核苷磷酸化形成三磷酸核苷类似物,从而抑制病毒
DNA
多聚酶和逆转录酶的活性,并与脱氧胞嘧啶核苷竞争性渗入病毒的
DNA
链,终止
DNA
链的延长和合成,使病毒的复制受到抑制而发挥抗
DNA
病毒作用。
对
RNA
病毒(
HAV
,
HCV
)及
DNA
病毒均具有抑制作用的利巴韦林(病毒唑)(
Ribavirin
),其抗病毒机制是经细胞内激酶酸化后,不仅可抑制
RNA
多聚酶活性,还可抑制
RNA
和
DNA
病毒在复制过程中起关键作用的
5’
端帽状结构的形成,再就是,当利巴韦林磷酸化后,又可成为肌苷单磷酸(
IAmp
)脱氧酶的抑制剂,阻断鸟苷酸的合成,从而抑制
RNA
和
DNA
病毒复制,发挥抗病毒作用
[1]
。
半个世纪来,核苷类药物,尤其是核苷类似物(
nucleoside analogues
)在抗肝炎病毒中所发挥的作用显得越来越显著,近年来研究表明,有的核苷类似药的抗病毒作用,倒是出于它的免疫调节作用(如利巴韦林)。笔者认为临床工作者应该及时了解其研究进展,现就临床常用或即将上临床的核苷类抗肝炎病毒药物简述如下。
1.
利巴韦林(
Ribavirin
,
virazole
,病毒唑,三氮唑核苷)
为广谱抗病毒药,对
RNA
病毒和
DNA
病毒均有抑制作用。目前,多与干扰素联合治疗慢性
丙型肝炎
,
Poynard
等报道,利巴韦林(
1.0g/d
)联合
α-
干扰素(
3MU/
次,
3
次
/W
),疗程
48W
,持久应答率为
41%
,均比单用干扰素疗效为高(
P<0.001
)。
2.
泛昔洛韦(
Famciclovir
,
FCV
)
泛昔洛韦系喷昔洛韦(
Penciclovir
,
PCV
)的
6-
脱氧衍生物的二乙基酰酯,生物利用度高,已替代喷昔洛韦。
FCV
是第一个能抑制病毒
cccDNA
形成和加工的核苷类似物。可有效抑制病毒的复制,使血清
HBV DNA
水平明显下降。
有一项包含
417
例
慢性乙型肝炎
患者的
Ⅲ
期临床试验表明
[2]
,口服
FCV500mg/
次,
3
次
/d
,或
1.5g/
次,
1
次
/d
,疗程
1
年,结果
HBV DNA
水平下降
76%
,
HBeAg
血清转换率接近
9%
。另一组多中心随机对照研究显示
[3]
,口服
FCV500mg
,
3
次
/d
,疗程
16W
,
HBeAg
转阴率
14%
,
HBV DNA
下降
70%
,阴转率为
21%
,
ALT
水平均较治疗前明显下降,与对照组比较有统计学意义,并发现于治疗前
ALT
异常和
HBV DNA
水平较低者,持久疗效更好。
Aye
等发现应用
FCV
治疗引起
HBV
突变导致
HBV
对
FCV
耐药,但未见
YMDD
变异。也有报道
HBV DNA
有效抑制率为
50%~60%
。副作用主要是:头痛、恶心、腹泻、疲劳、头晕、腹痛和消化不良等。
3.
拉米夫定
(
Lamivudine
,
LAM
,
贺普丁
)
近年来
LAM
治疗慢性乙型肝炎的临床研究报道很多,口服剂量多为
100mg/d
,疗程
1
年以上,于服药
2~4W
后,血清
HBV DNA
水平明显下降,阴转率可达
90%
。
1
年时,
HBV DNA
持续阴转率约
20%~25%
,
HBeAg
血清转换率仅为
15%~20%
。
肝活检复查,肝脏炎症坏死病变明显改善,肝纤维化程度也有减轻。但过早停药,多数病人可见复发。故建议在
HBV DNA
阴转,并获
HBeAg
血清转换双重条件下,持续观察半年,结果仍不变时停服拉米夫定,以获得持久疗效。
此外,也与开始治疗前的
ALT
升高程度密切相关。一般认为,当治疗前血清
ALT
水平达到正常最高值
2~6
倍,不超过
10
倍时,
ALT
水平较高者疗效较好。
Chen
等观察
50
例
ALT
在
80~600U/L
之间的慢性乙型肝炎患者,经
LAM
治疗
12
个月的应答率为
0%
,治疗
3
、
6
个月
HBV DNA
阴转率分别为
90%
和
94%
。
Leung
等报道,于用药
ALT
水平低于
2
倍正常最高值、
2~5
倍及大于
5
倍正常最高值的患者,治疗
1
年后
HBeAg
血清转换率分别为
5%
、
26%
和
64%
;
ALT
水平高于
2
倍正常值、治疗
3
年后的
HBeAg
血清转换率均高达
65%
。
Perrillo
等也作类似报道,于治疗前
ALT
水平为正常、正常最高值
1~2
倍、
2~5
倍及大于
5
倍正常最高值者,治疗
1
年后的
HBeAg
血清转换率分别为
2%
、
9%
、
21%
及
47%[4
,
5]
。
Liaw
等多中心临床研究表明,疗程与疗效呈正相关,持续服
LAM2
、
3
及
4
年的
HBeAg
血清转换率分别为
27%
、
40%
及
47%[6]
。但长期疗效又往往与长期应用
LAM
是否诱导
HBV
产生耐药性密切相关,这是由于
HBV DNA
多聚酶
C
区(
YMDD
中
M552
发生
V/I
的变异)或
B
区发生点突变(
L528M
的变异)所致。
变异后的
HBV
对
LAM
的敏感性显著下降,与野毒株比较,降低程度轻者
20~100
倍,重者可超过
1
万倍。故认为
LAM
治疗的长期疗效取决于耐药毒株的发生率及其抗药性。
Chang
等有多篇报道,服
LAM
后半年到
1
年的变异发生率约占
14%~32%
,继续服至
2
、
3
、
4
年后的变异率递增为
38%
、
49%
及
66%[7]
。
然而,
Schiff
等报道,发生
YMDD
变异后继续服用
LAM
治疗仍可获得
HBeAg
血清转换及肝组织学改善的疗效
[8]
。由于
FCV
除能抑制
HBV DNA
多聚酶外,还能抑制
HBV cccDNA
的产生和加工。近年研究表明
LAM
与
FCV
联合应用不仅能提高疗效,且能防止
HBV YMDD
变异株的出现。
近
2
年来,笔者以
LAM
为主联合
FCV
、氧化苦参碱等多种药物对照治疗慢性乙型肝炎
100
余例(整理中),其
YMDD
变异发生率明显低于文献报道的第
1
、
2
年
24%
与
42%
,停药后肝炎复发仅
3
例,均未发展成重型。
对
ALT
复升的病人,按
“LAM
临床应用专家共识
”
处理:
①ALT
<
5
倍正常值上限(
ULN
),
HBV DNA
低于治疗前水平可继续使用
LAM
,密切观察病情,加强保肝治疗。
②
治疗超过
6
个月,
ALT
<
5×ULN
,但
HBV DNA
高于治疗前水平或持续不降,考虑
LAM
对病毒的抑制作用下降,可停用
LAM
或改用其他有效治疗。
③ALT
>
5×ULN
,或合并总胆红素等生化指标明显异常,出现肝脏失代偿迹象者,不宜轻易停用
LAM
,应进行积极对症保肝治疗。近来报道对
LAM
产生的抗药性的变异株对
FCV
等核苷类药物也会发生交叉耐药,但对阿地福韦、恩地卡韦仍敏感
[9~11]
。
4.
阿地福韦(
Adefovir, PMEA
)
阿地福韦和阿地福韦双酯(
Adefovir dipivoxil
)为嘌呤类核苷类似物。阿地福韦双酯为
PMEA
的前体药,口服后可迅速水解为阿地福韦,无需磷酸化即有抗病毒作用,使用于对
LAM
和
FCV
耐药的
HBV
病毒株均有很强的抑制作用。
第十届欧洲临床微生物和感染疾病会议报道该药与
Entecavir
(恩地卡韦)联合更有协同抗
HBV
作用。由于每日口服剂量超过
30
㎎时可引起肾毒性,故应注意,一般推荐剂量为
10
㎎
/d
。
5.
恩地卡韦(
Entecavir
,
BMS-20047
)
恩地卡韦为新型碳环
2’-
脱氧鸟苷。在体外
HBV DNA
转染的
HepG2
细胞的药物抗
HBV
实验中发现,它是现有抗
HBV
核苷类似物中作用最强的一种。其抗
HBV
作用大于
LAM1000
倍,并可降低肝组织中
cccDNA
量和病毒抗原量
[12
、
13]
。不但对野毒株具有显著抑制作用,而且对基因突变株也具有同样的抑制作用。并且对拉米夫定,泛昔洛韦的耐药病毒株忍让仍然敏感。
据
Lai
的报道恩地卡韦
0.1
和
0.5
㎎,
1
次
/d
,疗程
24W
,与拉米夫定作对照研究,定量测定
HBV DNA
的结果,两种剂量组的疗效均优于拉米夫定组。
ALT
复常率也高于拉米夫定组。但对
HBeAg
血清转换并不理想,也未见明显不良反应。
目前,国内正进行
Ⅰ~Ⅲ
期临床实验的核苷类似物尚有:
①
双脱氧鸟嘌呤类核苷酸(
DXG
)的前体
DAPD
,对
LAM
和
FCV
产生耐药的
HBV DNA
毒株有效;
②Emtricitabine
(
ETC
)是与
LAM
结构相似的硫代嘧啶核苷类药物;
③
由单磷酸阿糖腺苷(
Ara-AMP
)与人血清蛋白(
L-HAS
)偶联的药物(
L-HAS-Ara-AMP
)也将进入临床试验,与
Ara-AMP
有相同的抗
HBV
效果,但更安全,无神经毒副作用。
目前认为非常有希望的、正在进行
Ⅰ/Ⅲ
期临床验证的核苷类似物还有
β-L-Fd4C
和
F-FMAU
等等。
当前对于
HBV
感染的治疗,总的趋势是联合用药,认为采用几种不同的核苷类似物联合治疗方能获得较好的抗病毒疗效,且可减少耐药病毒株的产生。此外,采用免疫调节因子(胸腺素
αl
,胸腺
5
肽,白细胞介素
-2
,白细胞介素
-12
等)与新一代核苷类似物联合应用亦将成为抗病毒治疗的主流方案。
抗病毒治疗的成败是慢性肝炎能否治愈的关键,就抗
HBV
而言,除了采用联合或序贯疗法可提高疗效外,笔者以为选择抗病毒治疗的时机也很重要,首先是病人要具有免疫应答能力,这就要看
ALT
是否升高及升高的程度,或者看病理检查炎症等级如何,
ALT
至少要在
2×ULN
以上,以
3~6×ULN
为好,病理改变以
G1~G3
为宜;还要考虑患者自身的免疫状态,尤其
CD4+
水平是否正常;再就是治疗前
HBV DNA
的水平高低,如能在
250pg/ml
以下则对其阴转及
HBeAg
血清转换有利;当然能否排除垂直传播,也是预测疗效的重要因素。当以上种种都对抗
HBV
有利的话,就算是时机成熟,可以及时给予上述治疗。反之,一见到
HBsAg
、
HBeAg
、抗
-HBc 3
项阳性,或
HBsAg
、抗
-HBe
、抗
-HBc 3
项阳性,未检测
HBV DNA
就予以抗
HBV
治疗;或对
ALT
一直正常的无症状携带者予以
LAM
治疗;在
ALT
中等升高(
3~6×ULN
)时却先予以联苯双酯治疗,待
ALT
降至正常,方用抗
HBV
治疗或是两者同时应用,都是错误的。因为
LAM
疗效评价标准中首先就是要看生物化学应答反应,只有在排除降酶药影响的情况下获得的
ALT
复常,才能算是具有生物化学完全应答的疗效。
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