酒精性肝炎(AH)一直是肝衰竭常见的、威胁生命的原因之一,尤其是重症酒精性肝炎(SAH)。虽然常用“急性”这一词描述,但这种形式的肝脏损伤通常是亚急性、经过数周或数月才出现明显的临床表现。急性酒精中毒时出现的肝衰竭一般不在SAH的讨论范畴,处于此阶段的
酒精性肝病患者常有长期大量饮酒史。
AH的基本治疗包括戒酒、营养支持和抗炎保肝,SAH的糖皮质激素治疗一直处于争论之中,主要聚焦于风险和益处,如何评估病情程度、把握应用指征和个体化治疗非常重要。考虑到糖皮质激素治疗的多种风险,己酮可可碱越来越受到人们的关注,已成为SAH的一线治疗药物。对患者耐心地随访、应用巴氯芬减轻患者对酒精的渴求等巩固治疗是AH后期管理的重要措施。
相关危险因素
研究显示女性每日饮酒量>10~20 g,男性>20~40 g,发生AH或
肝硬化的风险性增加。AH更常见于大量、狂饮并伴有营养不良者。在饮酒期间,基因、环境和性别以及男性BMI>27 kg/m2、女性BMI>25 kg/m2是AH的独立影响因素。少数女性胃内乙醇脱氢酶较男性低,因此肝损伤风险大。同时患有
乙型肝炎者会导致预后不良。胃旁路手术(Gastric Bypass)患者因为有功能、可代谢乙醇的胃黏膜范围缩小,AH风险增加。
临床表现
AH的临床症状多样,一些重症患者可与细菌感染和(或)
胆汁淤积表现相似,因此在诊断上尤为困难。完整的病史和详细的体格检查是诊断的关键。详细询问确切的酒龄、饮酒量、种类和持续饮酒时间对诊断至关重要。当患者对他们的饮酒嗜好感到羞愧或认识不足时很难获得真实的病史,通常需要长时间的交流以获得酒精摄入的真实、完整情况。
AH临床表现常不典型,多为厌食、恶心、呕吐、腹痛、体重减轻,甚至出现不同程度的
肝性脑病(常见于SAH)和胃肠道出血的表现。体格检查可见营养不良、黄疸和肝大,腹水和浮肿也较常见。SAH患者的黄疸发生率为100%。不明原因的非感染性体温升高可见于超过一半的SAH确诊患者。在无肝脏恶性
肿瘤的情况下出现肝脏血管杂音,是AH强有力的诊断依据。
辅助检查
①实验室检查。实验室指标通常无特异性,但可以为诊断提供线索。如转氨酶轻度至中度升高,AST/ALT比值>1.5且AST>45 U/L(通常<300 U/L)。然而AH的一种亚型“酒精性泡沫样变性”可导致AST异常升高达数百单位。血清胆红素>34.2 μmol/L是诊断依据之一,常高于正常上限10倍。其他非特异性指标包括GGT和平均红细胞体积。随着肝脏损伤的加重,可出现胆红素升高而GGT下降。血清总胆固醇<2.6 mmol/L常常预后不良。轻至重度外周血白细胞升高(最高至40×109/L)也是AH的特征之一。有少数报道当外周血白细胞计数>130×109/L容易出现严重的类
白血病反应,这种状况下预后极差。
体温升高和明显的白细胞增多,尤其当患者的病史不清或因精神状态改变难以获得病史时,可误导临床医师考虑败血症而掩盖了AH的可能性。患者可能存在严重的营养不良及其他并存疾病(如肝硬化),通常感染的风险较高,所以应进行常规检查排除细菌感染,必要时进行胸部X线、血培养、腹水和尿液常规检查和细菌培养。明显的白细胞增多也可见于无感染状态,过度使用广谱抗生素可掩盖真实病因,更重要的是会导致耐药性细菌及真菌感染的危险,延误正确的治疗。
②影像学检查。超声或CT下可见肝脏表面光滑且有饱满感、内部回声细腻或有不规则低回声、尾状叶增大,有时也可见方叶增大,肝/脾CT比值往往小于1。由于方叶的过度增大压迫乳糜池,可出现乳糜性腹水或胆固醇性腹水。也可因为尾状叶的增大压迫下腔静脉引起假性布-加综合征,而出现顽固性腹水和下肢浮肿。非侵入性的肝脾99mTc-SC胶体核素扫描,出现“胶体移位”至骨髓和脾脏是SAH的特征表现,在有条件的单位,这种单光子加速系统也许是较好的选择。
③肝活检。肝活检在AH的诊断中并不是必须的,但有助于判断肝病的病因,因为超过20%有酒精滥用史的患者常存在次要的或共存的其他肝病病因,而且有益于确定AH的分期和严重性。
线粒体增大尤其是Ⅰ型巨大线粒体、大泡性脂肪变、肝内胆汁淤积比较常见,Mallory小体可见于65%的AH患者,常认为是AH的指征但非特异性表现。非酒精性脂肪性肝炎(NASH)也可出现类似的表现,但NASH患者临床表现上炎症反应较轻,没有重度黄疸、腹水、凝血功能障碍等表现,而且NASH患者只有到肝硬化晚期时才会出现黄疸。
病情评估
至今尚无关于AH病情程度的特异性评价方案。比较常用的指标包括:①Child-Pugh评分,包含凝血酶原时间(PT)、总胆红素(TBil)、
白蛋白(ALB)和肝性脑病及腹水程度等因素,目前仍是一个很好的肝功能评价系统;②MELD评分,观察指标包括PT、肌酐(Cr)和TBil,不含主观指标,并能预测有否肝肾综合征的发生;③Maddrey辨别函数(MDF),是从判断糖皮质激素(Glucocorticosteroids,CS)治疗AH的临床试验中得来,计算方法为:MDF=4.6×(患者PT-正常对照PT)+TBil(mg/dL),如果患者出现肝性脑病,MDF≥32,短期死亡率超过50%。
由于评价方法各有偏倚,因此需要根据患者AH的不同阶段(在
脂肪肝或肝硬化的基础上)和不同程度,来选择相应的评价标准以及治疗方法。多数学者认为,CTP>8、MELD评分>11和MDF≥32,提示患者预后不良。
治疗
一旦确诊就应开始综合治疗,目前常规的方法包括纠正酒精依赖(主要是戒酒)、营养支持(特别是蛋白质-热量的补充)和药物干预。
(1)戒酒和营养支持
完全戒酒是最主要和最基本的治疗措施。戒酒可以改善预后及肝脏损伤的组织学,降低门脉压力,减少纤维化的进程以及提高各阶段酒精性肝病患者的生存率,然而在女性患者中这种改善作用似乎低于男性患者。需注意,酒精依赖者戒酒过程中常常发生酒精
戒断综合征,多呈急性发作过程,常表现为四肢抖动、出汗和幻觉等,严重者可呈抽搐状态或
癫痫样痉挛发作。
AH可诱发高分解状态,营养不良是导致AH高死亡率的原因之一。在评估和治疗酒精戒断症状后,补充营养和电解质是治疗的关键环节。单纯营养补给即可明显改善轻症AH患者肝脏功能和临床症状,但SAH患者常合并有肠衰竭,实现正氮平衡并非易事。所以患者每日所需能量应为正常人群的1.2~1.4倍,当出现肝硬化的表现时,应考虑睡前加餐(约700 kcal/d),以防止
肌肉萎缩、增加骨骼肌容量。AH患者通常需要补充大量的维生素(尤其是B族)和叶酸及微量元素。另外,因为高醛固酮水平及连续数周或数月缺乏固态食物的摄入,患者通常处于钾高度耗竭状态,血清钾浓度不能真实反映细胞内钾的水平,可能需要几天的补充治疗以恢复正常的血钾水平。
(2) 并发症的治疗
①液体潴留。单纯AH患者没有足够的钠水潴留,所以较少出现腹水,应该避免静脉维持补液以防止液体潴留。当出现肝硬化时,液体潴留问题也随之增加。如果患者血尿素氮和肌酐正常,首选给予螺内酯治疗。这种药物能增加尿液中钠和水的排泄,提高血钾水平,减少补钾量。一旦在不需外源性补钾时血钾达到正常值,可根据需要加用口服呋塞米。
②氮质血症和肝肾综合征(HRS)。AH患者普遍存在HRS,临床工作中应注意其诊断和治疗。当血肌酐异常或体内液体负荷量非常少时,需谨慎使用利尿剂。如果已经开始应用利尿剂,之后出现氮质血症则不易区分是利尿剂引起的或是HRS症状。因此,当出现氮质血症时,应停用利尿药物,并注意评估HRS。首先静脉给予25%的白蛋白1 g/kg体重(最高100 g),连续两天,同时监测肌酐水平。如果血肌酐水平随之改善,说明氮质血症可能是利尿剂导致的;如果肌酐持续增高,则可能并发HRS,这种情况常见于SAH。
一项临床研究表明联合应用奥曲肽和米多君可显著降低合并HRS患者的死亡率(43% vs. 10%,P<0.05)、持续降低血肌酐水平(40% vs.10%,P<0.05)。一般推荐:初始剂量奥曲肽50 μg/h持续输注;米多君5 mg口服,每8小时一次并同时增加剂量,每次增加2.5 mg。
③静脉曲张出血。AH病程较短时通常不会导致严重的静脉曲张。没有肝硬化的SAH患者较少出现上消化道出血。然而,有肝硬化的患者易出现食道静脉曲张出血,此时可进行紧急内镜下曲张静脉套扎术。SAH患者对低血压耐受性差,当出现休克时存活率极低。
(3)抗炎保肝治疗
乙醇、乙醛及其代谢产物进入细胞都必须首先突破细胞的第一道屏障--细胞膜,稳定细胞骨架、修复损伤的生物膜是治疗的关键。可直接补充细胞膜的成分包括外源性补充多烯磷脂酰胆碱、促进内源性磷脂酰胆碱(S-腺苷蛋氨酸)和谷胱甘肽生成等。这类药物还是细胞膜信使(如磷酸肌醇)的重要成分,且具有抗氧化的作用。
(4)SAH的药物治疗
经过对SAH的诊断和病情的评估,是否进行CS治疗是众多专家学者争论的焦点。SAH具有显著的组织炎症反应及循环中高水平的促炎因子,应用抗炎症反应药物成为重要的治疗手段。2009年美国指南推荐(Ⅰ类A级):MDF≥32、伴或不伴肝性脑病且没有CS使用禁忌证的患者应该考虑4周疗程的泼尼松龙治疗(40 mg/d,28 d,然后停药或2周内逐渐减量)。毋庸置疑,CS可能有抑制合成代谢、导致肌肉萎缩(蛋白质分解)、免疫抑制、诱发感染、增加消化道出血风险等潜在副作用,但认真掌握以下几点是CS治疗成败的关键。
①灵活应用评估模型。首先用MDF判定患者是否需要应用CS。除外合并胰腺炎、消化道出血、肾脏功能衰竭以及活动性感染,MDF介于32~54和(或)并存肝性脑病是CS公认的应用指证。CS应用的初期,用Lille预后模型(www.lillemodel.com)判断该患者对CS是否敏感,决定是否继续应用CS。在CS应用过程中,根据GAHS评分来观察CS的有效性和安全性,以便及时规避CS的风险和处理疾病的变化。
②早期鉴别CS不敏感的原因。临床上可能出现CS原发无应答和部分无应答现象。前者可能与自身体质有关,短期内应用(1周)或骤然停用不会发生CS的副作用;后者可能与CS受体功能受损所致,表现为开始应用(1 d或3 d)效果很好,之后作用减弱或停滞,此时不能骤然停药,应密切观察(继续应用1周),确系作用不显著后再逐渐减量停药。有报道低剂量茶碱有增加CS敏感性的潜在作用,但仍待大样本的临床验证。
③正确评估CS感染的风险。致命性感染的发生与恶化是SAH应用CS治疗中最为担心的并发症,短期治疗的患者中感染的发生率近50%。所以在应用CS之前需反复进行相关的细菌学检查,除外败血症患者。但Louvet等在一项前瞻性研究中提出CS治疗与感染风险的增高没有明确关系,感染不是预后的独立影响因子,对CS治疗的反应性才是感染发生的关键,因此在进行适当的抗生素治疗后,感染不应作为CS的绝对禁忌证。CS可增加病毒复制,因此在有活动性HCV或HBV感染的SAH患者需限制应用,并在CS应用之前或同时应用抗病毒和(或)抗乙肝免疫球蛋白治疗。
④选择标准与个体化兼顾的治疗方案。药物治疗的有效性与使用的方式密切相关。SAH治疗使用的CS通常为强的松或甲基强的松龙。欧美常用的治疗方案为:强的松40 mg/d或甲基强的松龙32 mg/d,连续治疗4周后一次性停药或在3~4周内逐渐减量。也有应用35~80 mg/d,疗程1~6个月,更长者达1年。笔者采用每日一次静脉滴注甲基强的松龙80~120 mg,以第3天血清总胆红素(TBil)下降10%以上或第7天下降30%以上作为对CS有反应的指标,然后根据TBil的水平改为口服强的松30~60 mg/d(或甲基强的松龙24~50 mg/d)。如果第3天TBil下降<10%或第7天下降<30%,说明患者对CS不敏感(或抵抗),可以直接停药。结果显示短期、高剂量CS冲击可有效改善患者肝脏功能、缓解临床症状,同时降低CS不良反应风险。
⑤注意CS的其他副作用。随着肥胖症流行率的增高,许多SAH合并糖尿病或胰岛素抵抗。CS可诱发明显的糖尿病症状,潜在酮症倾向的患者易出现酮症发作。中老年女性患者要注意CS可加重骨质疏松,出现自发性骨折;CS还可诱发应激状态导致消化道出血,均应常规补充钙和给予保护胃肠黏膜的预防性治疗。
(5) CS效果不佳的补救
己酮可可碱(Pentoxifylline,PXT)是一种非选择性的磷酸二酯酶抑制剂,可以减少TNF-α、IL-5、IL-10、IL-12的产生,抑制纤维化进程和胶原蛋白Ⅰ的沉积,从而改善SAH预后并降低肝肾综合征发生的风险,因此2009年美国指南推荐(Ⅰ类B级):MDF≥32,如果有CS治疗的禁忌证,可以考虑PTX的治疗(400 mg,每日三次口服,4 w)。
研究提示,PXT与CS相比具有同样的免疫调节作用而较少副作用,并且具有维持稳定的肾脏血流、增强红细胞膜变形性的特点,是一种更安全的治疗选择。但也有研究认为,对于CS治疗无应答的患者,PXT补充性治疗无显著获益。国内罕有PTX应用SAH的相关报道。PTX的副作用有消化道症状包括腹泻、呕吐,上腹部疼痛常最先出现。其他症状包括头疼、皮肤红疹、自发性细菌性腹膜炎、尿道感染等。
出院后的管理
在康复计划中,降低患者的饮酒欲望非常重要。一项高质量的随机对照研究显示,巴氯芬可显著降低患者对酒精的渴望、延长复发的时间,同时在12周的连续应用中没有明显的副作用。开始剂量为5 mg,TID,3天后可加倍量持续应用。巴氯芬在CPT评分C级的肝硬化患者中疗效最显著,这也提示了对患者进行严格戒酒治疗的重要性。
稳定和谐的家庭和社会环境、积极的生活态度、健康的心理素质,也是出院后管理的关键措施。应恰当宣传适量饮酒对心血管疾病的预防作用,使公众充分认识过量饮酒的危害,对本病产生足够的重视,早发现、早诊断、早治疗,使本病对人们健康的危害降到最低水平。
以上来源:国际肝病