来源: 中国医学前沿杂志(电子版)2009年第2期
作者:庄辉
单位:(北京大学基础医学院 病原生物学系,北京 100191)
乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染是一个严重的公共卫生问题。据世界卫生组织(World Health Organization,WHO)报道,全球60亿人口中,约20亿人曾感染过HBV,其中3.5亿人为慢性HBV感染,每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌(肝癌)。全球肝癌患者中,75%以上由HBV所致。
我国属HBV感染地方性流行区。2006年全国乙型肝炎流行病学调查表明,我国一般人群HBV表面抗原(HBV surface antigen,HBsAg)携带率为7.18%。据此推算,我国现有的慢性HBV感染者约9300万人,其中慢性乙型肝炎患者约2000万例,每年因HBV导致的肝硬化和肝癌死亡约30余万例,新发乙型肝炎病例约50~100万例。因此,本病是我国当前和今后相当长时期内危害人民健康、阻碍社会发展、影响社会稳定的重要因素,是一个严重的公共卫生问题,也是我国在建立以人为本的和谐社会过程中,需要优先解决的一个重大健康问题。
全球约1/3的人口有既往或现行感染HBV的血清学证据。但世界各国HBV流行率地区差异较大。根据一般人群的HBsAg流行率高低,全球可分为高、中、低三种地方性流行地区:
(1)高地方性流行地区:如亚洲、东南亚、次撒哈拉非洲、太平洋岛屿等,一般人群的HBsAg流行率大于等于8%,HBV感染率超过60%,新生儿和婴幼儿HBV感染常见,主要是围生期和幼儿期传播。由HBsAg和乙型肝炎e抗原(hepatitis B e antigen,HBeAg)双阳性母亲所生婴儿发生围生期传播的危险性最高,6个月龄时约70%~90%发生HBV感染,其中约90%发展成慢性;HBsAg阳性但HBeAg阴性母亲所生婴儿发生围生期传播的危险性仅为10%~40%,其中约40%~70%发展成慢性。
(2)中地方性流行地区:如中东、印度次大陆等,一般人群的HBsAg流行率为2%~7%,HBV感染率为20%~60%,主要是儿童时期水平传播。
(3)低地方性流行地区:如北美、西欧和澳大利亚等,一般人群的HBsAg流行率低于2%,HBV感染率低于20%,成人感染较常见,多数为高危成年人群感染,包括静脉内滥用毒品者、有多个异性伴侣者、男同性恋者和医务工作者。
近年来,由于HBV不同流行区之间的人口流动增加;HBV疫苗接种使人群对HBV的免疫力提高;社会经济状况改善,医疗服务项目增多,增加了医源性传播;生活水平提高使家庭内传播减少;生活方式改变,如静脉内注射毒品、性乱行为等增加了HBV水平传播;乙型肝炎的各种治疗药物和治疗方法导致HBV变异株的发生等因素,乙型肝炎流行病学特点发生了明显改变[8]:
(1)人群HBV感染率和HBsAg流行率明显下降:据WHO估计,乙型肝炎疫苗接种组的HBV感染率较未接种组下降77%。我国对河北、湖南、广东、广西、上海和北京等6个乙型肝炎疫苗观察点调查表明,接种组HBsAg阳性率为1.1%,未接种组为15.8%,下降14.4倍[10-13]。我国两次全国乙型肝炎血清流行病学调查表明,一般人群HBsAg携带率已由1992年的9.75%降至7.18%,即由高地方性流行地区降至中地方性流行地区水平。15岁以下儿童的HBsAg携带率下降更为明显,1~4岁儿童为0.96%,5~14岁为2.42%,15~19岁为7.21%。
(2)人群HBV标志物模式改变:15岁以下儿童的抗-HBc阳性率明显下降,而抗-HBs阳性率则显著上升,年龄越小,变化越明显。如1~4岁组抗-HBs阳性率由1992年的15.75%升至72.25%;抗-HBc阳性率由1992年的30.08%降至3.76%。但15岁以上人群变化不显著。
(3)HBV围生期和水平传播减少:如1岁以下婴儿HBsAg阳性率由1992年的9.02%,降至0.69%;5岁儿童的HBsAg阳性率由11.7%降至1.2%。但医源性传播、性传播和肠道外传播(如静脉内注射毒品等)明显上升。WHO报告,全球每年新发生的乙型肝炎患者中,约有32%是由不安全注射引起的。李艺新等调查我国云南等10个省安全注射(一人一针注射)情况,1996年该10个省的平均安全注射率仅为18%,通过3年世界银行安全注射项目的实施,至1999年该10个省的平均安全注射率升至63%,但仍有37%为不安全注射。
(4)急性乙型肝炎发病率下降:1990~2004年间美国乙型肝炎发病率下降75%[19-20]。北京市0~4岁组的乙型肝炎发病率由1990年(新生儿普种乙型肝炎疫苗前)的20.5/10万降至2001年(新生儿普种乙型肝炎疫苗后)的0.4/10万,下降了50倍;15岁以下儿童的HBsAg阳性率已由1992年的3.0%降至2006年的0.4%。
(5)HBeAg阴性乙型肝炎比例上升:意大利报告,1975~1985年538例慢性乙型肝炎患者中,HBeAg阴性者占42%。但1997年718例慢性乙型肝炎患者中,HBeAg阴性者的比例上升至89%。欧洲、中东及东南亚各国HBeAg阴性慢性乙型肝炎的比例也呈上升趋势,约为50%~90%。我国HBeAg阴性乙型肝炎比例1992年为68.1%,2006年升至70.5%。HBeAg阴性慢性乙型肝炎比例增加的主要原因是:
①HBV长期持续感染导致HBeAg血清自动转化(即HBeAg阴转,抗-HBe阳转)。
②持续免疫压力导致HBV变异株的选择(主要为前C区和C启动子变异)。
③由于普遍接种乙型肝炎疫苗,急性HBV感染比例下降(因急性HBV感染者多为HBeAg阳性)。
④检测方法的灵敏度提高。与HBeAg阳性乙型肝炎比较,HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者中,中度和重度HBV相关肝病(慢性肝炎和肝硬化)比例较高;患者年龄较大;疾病自发或持续减轻较少发生;治疗后复发率较高。
(6)HBV变异株增加:HBV的不同基因区均可发生突变,但主要有以下几种:
①S区和前S区变异:S基因“a”决定簇G145R变异,可产生免疫逃逸株,其与抗-HBs的亲和力降低,常规乙型肝炎疫苗免疫无效。
②C区和前C区变异:前C区G1896A变异,出现TAG终止密码子,因此,不能编码HBeAg;C区启动子A1762T和G1764A的双变异,可使前C区mRNA的产量减少。HBV前C区/核心基因启动子变异与血清HBeAg有关。HBeAg阴性乙型肝炎患者G1896A和(或)A1762T和G1764A变异较HBeAg阳性患者更为常见。HBV nt1762/1764变异还与患者的临床类型有关,慢性乙型肝炎重度和肝硬化患者中nt1762/1764突变株发生率高于非活动性HBV携带者及轻度和中度慢性乙型肝炎患者[28-29]。在亚洲,HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者平均50%有HBV基因组的前C区突变。
③P区变异:最常见的是HBV多聚酶区发生变异。长期应用核苷(酸)类似物治疗可出现各种耐药变异株。
(7)肝癌发病率和死亡率下降:我国台湾报告,自1984年起,台湾对HBsAg阳性母亲所生婴儿接种乙型肝炎疫苗,1986年起实施所有新生儿乙型肝炎疫苗计划免疫。1981~1986年(乙型肝炎疫苗免疫前)6~14岁儿童肝癌年平均发病率为0.7/10万,1990~1994年(乙型肝炎疫苗免疫后)降至0.36/10万。广西隆安县于1985年对1~10岁儿童进行了乙型肝炎疫苗免疫,1987年开始实施儿童乙型肝炎疫苗常规免疫,儿童乙型肝炎疫苗的覆盖率维持在89.8%左右。从该县肿瘤监测系统收集肝癌的死亡资料,并对各出生群组于乙型肝炎疫苗常规免疫前和14年后的肝癌死亡率进行了分析,结果显示,10~19岁组的肝癌死亡率明显下降,1969~1988年为5.7/10万,1996~2001年降至0.4/10万。虽然其他年龄组人群的肝癌死亡率也有所下降,但远不及10~19岁组明显。