恩替卡韦治疗拉米夫定失效的慢性乙型肝炎患者3年临床研究

来源：新特药房药讯作者：百济动态浏览：发布时间：2007/2/26 9:30:00

恩替卡韦治疗拉米夫定失效的慢性乙型肝炎患者3年临床研究

王志毅张大志石小枫周智任红

【摘要】目的评价恩替卡韦对重庆地区拉米夫定治疗失效的CHB患者3年的疗效和安全性。方法选取拉米夫定治疗失效的CHB患者32例，其中恩替卡韦组28例（剂量1.0mg/d），安慰剂组4例。完成12周的双盲治疗后，所有患者均接受开放的恩替卡韦1.0mg/d，持续治疗至168周。定期检测血清HBV DNA水平、HBeAg、抗-HBe和肝功能的变化情况。结果在接受恩替卡韦治疗后，患者血清HBV DNA水平对数值的均数在2周内由9.14log₁₀拷贝/ml迅速下降至6.27log₁₀拷贝/ml，其后持续平稳下降，4、8、12、24、48周分别下降至6.28 log₁₀、5.46 log₁₀、5.10 log₁₀、4.49 log₁₀、4.41 log₁₀拷贝/ml，至96周时下降至3.91 log₁₀拷贝/ml，其后下降速度减慢，至144周和168周时分别为4.05 log₁₀、4.21 log₁₀拷贝/ml。HBV DNA>10⁵拷贝/ml的百分比治疗前为100%，随着服药时间的延长逐渐下降，在12周时下降至46.43%，其后仍逐渐下降，到96周时仅为17.86%。与其相反，HBV DNA<10³拷贝/ml的百分比在治疗前为0，从第8周开始逐渐上升（7.14%），12周时为10.71%，尤其在96周明显上升至46.46%，到168周时为57.14%。168周末HbeAg阴转率为10.07%。服用恩替卡韦后ALT下降较迅速，12周后均数达正常水平，且3年内持续低于40U/L。3年治疗期间，患者不良事件发生率为21%，有1例发生严重不良事件。结论恩替卡韦治疗拉米夫定失效的CHB患者，可明显抑制HBV DNA复制，HBV DNA水平降低迅速且持久；能促进ALT复常；使用安全，耐受性良好。

【关键词】肝炎，乙型，慢性；临床试验；恩替卡韦；拉米夫定

Investigation of entecavir medication of chronic hepatits B patients in the Chongqing area who failed Iamivudine treatment WANG Zhi-yi,ZHANG Da-zhi,SHI Xiao-feng,ZHOU Zhi,REN Hong.Department of Infectious Diseases,Second Hospital,Chongqing University of Medical Sciences,Chongqing 400010,China Corresponding author:ZHANG Da-zhi,Email:dzhzhang@yahoo.com.cn

【Abstract】 Objective To evaluate the efficacy and safety of entecavir(ETV)in treating lamivudine refractory chronic hepatitis B (CHB)patients. Methods This was part of a multicenter,double-blinded,randomized (4:1)and placebo-controlled trial comparing the safety and efficacy of ETV (1.0 mg once q.d.)for 12 weeks in lamivudine refractory CHB patients.All patients were treated with ETV(1.0 mg q.d.)for 168 weeks.During the treatment period,HBV DNA levels were regularly measured by quantitative PCR.Liver function tests,HBV serology and safety assessments were also conducted.Results

The mean of HBV DNA log₁₀ decreased from 9.14 to 6.27 at week 2,decreased to 6.28 at week 4,to 5.46 at week 8,to 5.10 at week 12,to 4.49at week 24,to 4.41 at week 48,to 3.91 at week 96,to 4.05 at week 144,and decreased to 4.21 at week 168.The proportion of HBV DNA>10⁵ copies/ml gradually dropped from 100% at baseline to 46.43% at week 12 and to 17.86% at week 96.HBV DNA<10³ copies /ml raised from 0 at baseline to 7.14% at week 8,to 10.71% at week 12,to 46.43% at week 96,and raised to 57.14% at week 168.The proportion with HbeAg seroconversion was 10.07% at the end of the study.The mean of ALT became normal at week 12 and remained normal throughout week 168.There was one patient who had a severe adverse event during the trial.Conclusion ETV can effectively inhibit the replication of HBV DNA and normalize the levels of ALT in lamivudine refractory CHB patients,and from our study we think the use of ETV is safe.

拉米夫定治疗能有效地抑制HBV DNA复制，但耐药率随着服药时间延长而增加，且未发生HBeAg血清学转化者，停药后易反弹。因此寻找对拉米夫定治疗无效患者的治疗策略尤为重要。我们通过长期观察恩替卡韦治疗拉米夫定无效的CHB患者的HBV DNA、ALT水平及HbeAg、抗-HBe的转换率，评价该药长程治疗的疗效及安全性。

资料与方法

1．试验设计：本研究为参与由施贵宝公司申办的中国多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验（研究AI463056）的一部分，并得到本院伦理委员会的同意。让人组的拉米夫定治疗失效的CHB患者签署知情同意书后，随机按4：1的比例分为恩替卡韦组和安慰剂组，分别接受12周的双盲治疗。双盲阶段结束后，进人为期36周的恩替卡韦开放阶段的研究；开放期结束后，患者经再次签署知情同意书后进入延长期治疗至168周。

2．病例选择：（l）入选标准：为2003年3一7月我科门诊CHB患者，符合2000年的CHB诊断标准。有慢胜HBV感染史，HBsAg阳性大于6个月，HBeAg阳性或阴性，ALT< 10倍正常值上限（ULN），年龄大于16岁的男性或女性，且有证据显示拉米夫定治疗无效者。拉米夫定失效判断标准：拉米夫定用药超过36周，bDNA法检测未达到HBV DNA<0 .7 mEq/ml或用PCR定量法检测未达到＜10⁵拷贝/ml；拉米夫定治疗发生HBV病毒血症反弹：患者接受至少24周的拉米夫定治疗，HBV DNA水平原低于检测限(<0. 7 mEq/ml, bDNA法)，而在2次检测中（至少间隔2周）上升到HBV DNA≥0 .7 mEq/ml（bDNA法）或≥10⁵拷贝/ml（PCR法）；复发：患者用拉米夫定超过36周并达到HBV DNA<0.7 mEq/ml和HBeAg消失，停药后在2次检测中（至少间隔2周）HBV DNA≥0．7 mEq/ml（bDNA法）或≥10⁵拷贝/ml（PCR法）；被证实出现YMDD变异和HBV DNA > 0 .7 mEq/ml或≥10⁵拷贝/ml 。（2）排除标准：同时感染了HIV、H CV、HDV或其他类型的肝炎疾病；同时患有酒精性、自身免疫性或胆汁淤积性肝病；近期（24周内）有胰腺炎病史；持续应用超过12周除拉米夫定外的其他抗HBV核苷（酸）类似物或干扰素，以及妊娠或哺乳期妇女。共入选病例32例，其中安慰剂组4例，恩替卡韦组28例[男 16例，女12例，平均年龄（29.5±7.6）岁]。

3．观察指标：服用恩替卡韦后第4、12、24、48、96、144周和168周时分别采集静脉血10—20ml，-70ºC保存，送北京美迪生药业研究有限公司由专人统一检测。血清HBV DNA定量用PCR法检测，试剂（美国Amplicor Cobas公司产品）由罗氏诊断实验室提供，其最低检测值为300拷贝/ml；HBV标志物（HbsAg、抗-HBs、HbeAg、抗-Hbe）用微粒酶免疫法检测，试剂由罗氏诊断实验室提供。治疗过程中注意观察并记录不良事件的发生情况。

结果

1．治疗前后HBV DNA 水平的变化情况：因本中心安慰剂组病例过少，仅观察了恩替卡韦组的疗效。接受恩替卡韦治疗后，患者血清HBV DNA水平对数值的均数在2周内由9.14log₁₀拷贝/ml迅速下降至6.72log₁₀拷贝/ml，其后持续平稳下降，4、8、12、24、48周分别下降至6.28log₁₀、5.46 log₁₀、 5.10log₁₀、4.49log₁₀、4.41log₁₀拷贝/ml，至96周时下降至3.91 log₁₀拷贝/ml，其后下降速度减慢，至144周和168周分别为4.05 log₁₀、4.21 log₁₀拷贝/ml，基本持续稳定在5 log₁₀拷贝/ml之下（图1）。

患者血清HBV DNA>10⁵拷贝/ml的百分比在治疗前为100%，随着服药时间的延长逐渐下降，在12周时下降至46.43%，其后仍逐渐下降，到96周时仅为17.86%。与其相反，HBV DNA<10³拷贝/ml 的百分比在治疗前为0，从第8周开始逐渐上升（7.14%），12周时为10.71%，尤其在96周明显上升至46.43%，到168周为57.14%。见图2。

28例中达到血清学完全应答者3例，出现完全应答后，继续服药48周并停药观察48周，HbeAg及HBV DNA均未反弹（将HBV DNA定量水平比最低升高超过1 log₁₀拷贝/ml定为病毒学反弹）。治疗

图2血清HBV DNA水平的变化情况

中，1例患者意外停药后HBV DNA由300拷贝／ml反弹至8.36X 10⁸拷贝/ml，停药间隔为4周（68

周到72周），继续服用该药后，HBV DNA再次下降至300拷贝/ml。至168周末试验结束时HBV DNA累积反弹4例，反弹率为14．25%（4/28）。

2．治疗期间ALT水平变化情况：服用恩替卡韦后患者ALT水平下降较迅速，ALT均数在12周左右基本达到正常水平，并在未服用任何降酶药的情况下3年内均数持续维持在40U/L以下（图3）。

3．治疗前后HBeAg血清学转换的情况：168周末HBeAg血清转换率为10.07%（3/28）。

4．HBeAg血清转换患者停药随访情况：发生HBeAg血清学转换、HBV DNA<10³拷贝/ml、ALT正常等，达到全应答者，继续服药48周后停药随访48周，ALT、HBeAg及HBV DNA均未出现反弹。

5．安全性评价：到168周时不良反应发生率为21%，主要表现为乏力、恶心、心动过速、尿中出现白细胞等。在治疗期间有1例发生严重不良事件，该例患者在服药72周时，因停药1个月后出现ALT由正常反弹至824U/L，HBV DNA由300拷贝/ml反弹至8.36x10⁸拷贝/ml；经保肝及再次服用恩替卡韦治疗1个月后，ALT复常，HBV DNA再次下降至300拷贝/ml。

讨论

恩替卡韦是新一代的核苷（酸）类抗HBV药物，可强效抑制HBV的复制，但恩替卡韦对拉米夫定失效患者是否有效需要进一步开展临床研究。

我们总结了拉米夫定治疗失效的重庆地区患者经恩替卡韦治疗3年的数据。该研究结果提示恩替卡韦治疗拉米夫定失效的患者能够有效地抑制血清HBV DNA水平，治疗第2周即呈迅速下降趋势，治疗第4周下降幅度超过3 log_l0拷贝/ml，治疗第12周下降均值超过4 log₁₀拷贝/ml，与整个研究结果一致。长期的恩替卡韦治疗结果显示，HBV DNA水平随着治疗时间延长继续下降，治疗96周后，和治疗前相比，血清 HBV DNA＜10³拷贝/ml的百分比逐渐上升为46.43%，至治疗168周时已达57 .14％。该结果提示恩替卡韦长期治疗能够持续强效地抑制HBV DNA复制。168周时HBeAg血清学转换率为10 .7%（3/28）。长期恩替卡韦治疗可抑制HBV DNA水平，进一步延长治疗时间，是否能提高HBeAg血清学转换率，还需进一步研究。

恩替卡韦治疗12周后ALT水平均数下降至40 U /L左右，随后的治疗 144周内ALT均数一直低于40 U／L，提示恩替卡韦治疗对ALT水平有显著的改善作用。试验168周末，治疗中未停药的HBV DNA反弹有4例，反弹率较低为14 .25％（4/28），是否与其他核苷（酸）类似物相似，即治疗后发生血清学转换者DNA反弹少，未发生血清学转换者停药反弹多，还需要大样本的临床研究进一步验证。28例患者中不良事件发生率低，168周累计不良事件发生率为21%，3年长期治疗耐受性良好。

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