炎症肠病病(inflammatory bowel disease,IBD)是一种病因尚不十分清楚的慢性非特异性胃肠道炎症性疾病,包括
溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)和
克罗恩病(Crohn’ s disease,CD)。近年国外IBD发病率逐渐升高,IBD在我国已经成为消化系统的常见病。IBD患者的肠外表现发生率高达21%~47%。肝胆系统受损为外表现发生率最常见的肠外表现之 一,与以免疫介导的原发性肝胆系统疾病难以区分。临床上IBD与自身免疫性肝胆疾病通常合并存在,其成因或相互关系主要包括以下三个情况:肝胆疾病与IBD拥有共同的发病机制,如炎发性硬化性胆管炎(primariy sclerosing cirrhosis,PSC)、小胆管PSC/胆管周围炎、PSC/
自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis,AIH)重叠综合征以及IgG4相关胆管炎(IgG4-associated cholangitis,TAC);肝胆疾病与IBD都可以发生的病理生理学改变,如胆石症、门静脉血栓形成;IBD药物相关肝毒性。笔者主要从IBD合并自身免疫性肝胆疾病的流行病学、临床诊断及治疗等方面简述该领域的研究进展,以及更好的认识IBD与肝胆病变的关系,从而指导临床诊疗。
一、PSC
PSC是一种慢性胆汁性肝胆疾病,多见于中青年和IBD患者。在有结肠病变的IBD患者中更为多见。PSC是最常见的IBD肝胆并发症,大约70%~80%d PSC同时患有IBD,而仅有1.4%~7.5%的IBD患者发展为PSC。UC伴PSC患者经常与以下临床表现有关:直肠豁免、弥漫性结肠炎相关的倒灌性回肠炎、全结肠炎、结直肠
肿瘤,以及整体较差的生产率。
PSC是以胆管的进行性炎症、闭塞性纤维化和肝内外胆管破外为特征的疾病,大部分PSC患者最终演变成
肝硬化,某些患者甚至发生肝衰竭。随着肝功能检测、CT及MRI的应用广泛,本病在IBD患者或非IBD患者中的发现越来越多。內镜下逆行胰岛管造影(endoscopic retrograde pancreatocholangiography,ERCP)、磁共振胰岛管成像(magnetic resonance pancreatocholangiography,MRCP)、经皮肝穿刺胆管道造影和肝活组织检查已倍广泛用于疑似患者的确诊或确诊患者的治疗干预。我们团队的研究结果显示,UC并发PSC的患者较未并发PSC的患者行回肠储袋肛管吻合术(ileal pouch-anal anastomosis,IPAA)后,有着更为显著的內镜下小肠和储袋病变及组织学炎症。IBD并发PSC的发生率与种族有关,东方人IBD患者PSC的发生率较低,日本报道IBD并PSC的发病率只有21%。
1、IBD并发PSC(PSC-IBD)对IBD的影响:PSC-IBD可能代表了一种不同组织学和临床表型的IBD亚型。IBD和PSC明确诊断的顺序可能会影响临床表现和预后。例如,新发PSC可能在UC诊断多年后甚至UC行直肠结肠切除术后才诊断;也有可能PSC诊断在UC诊断之前。PSC-IBD的特点是具有较高的直肠豁免、广泛结肠炎伴倒灌性回肠炎、结肠炎相关肿瘤及整体较差的生存率。
合并PSC影响IBD的疾病活动性。PSC-UC较单纯IBD患者而言有一个相对疾病静止期,据报道,PSC-UC较单纯UC患者组织学炎症程度更低,亚临床阶段更长。在某些PSC患者中可能会发现IBD相对结肠组织不典型增生,而这些患者甚至么有结肠炎相关症状。毋庸置疑,当PSC患者出现 下消化道症状时应行结肠镜检查;而且在PSC诊断确立时也应行结肠镜筛查证实或排除IBD。建议对一些无症状且结肠镜正常的PSC患者,每3年做一次结肠镜检查;当PSC患者已确诊同时患有CD或UC时,则需在诊断确立后每年行1次结肠镜检查以筛查上皮内瘤变和癌肿。据报道,UC的早期诊断有助于合适的治疗,如采用5-氨基水杨酸进行化学干预治疗等。
IBD合并PSC后发生UC相关不典型增生的风险增大,这种风险甚至持续至患者
肝移植术后。当CD或UC患者确定合并PSC时,每年需进行结肠镜检查以监测肿瘤,这种每年1次的结肠镜检查被证实有助于与提高患者的生存率。
2、IBD对PSC病程的影响:IBD合可能对PSC的自然病理和疾病表现有影响,早期研究发现PSC-UC患者与单独UC患者肝组织病理学比较无明显差异。然而有报道某些临床表现、实验室检查及放射学特征有助于区分PSC患者是否合并IBD。我们最近的研究结果显示,PSC常常在UC早期阶段被发现,而UC对PSC患者远期预后并无影响。
3、PSC的自然史:PSC的自然史差别很大。一些患者可能需要肝移植治疗,而有些患者则表现为隐性疾病状态多年。然而无论有无症状,PSC患者易发生终末期
肝病,较一般人群生存期缩短。PSC患者在病程的早期,甚至子肝硬化诊断之前可能就出现门静脉高压性食管胃静脉曲张出血。PSC行肝活组织检查时,由于存在样本差异,PSC的相关肝硬化可能漏诊,因此需寻找非侵入性的诊断方法。有人建议将血小板计数低于1.5×
/L作为上消化道內镜监测食管静脉曲张破裂出血的替代指标;Mayo风险分数用于评估疾病的进展及其预后,根据Mayo风险分数评估须进行肝移植的严重PSC患者,UC的疾病活动性和结肠切除率均有所降低。
PSC患者
胆管癌的年发病率为0.6%~1.0%。胆管癌可以出现在PSC的任何阶段,可以表现为导管内肿瘤或肝实质肿瘤。ERCP和狭窄导管细胞刷检对胆管癌诊断具有特异性,但敏感性较低;主导管狭窄的PSC患者发生肿瘤的风险较大且生存率低。PSC患者与普通人群相比,发生大肠埃和
胰腺癌的风险也增加。
IBD与胆管癌之间的关系尚不明确,早期研究结果表明IBD与胆管癌发生有关。丹麦的一项研究报道,41280例IBD患者胆管癌的年发生率为0.76/万,而对照组胆管癌年发生率为0.19/万. IBD患者并发胆管癌的10年累计风险率为0.07%,其中男性IBD特别是UC患者发生胆管癌剂量更高。合并IBD患者诊断胆管癌较非合并IBD患者年轻15岁,一项来自加拿大曼尼托巴省的观察发现,CD和UC患者并发胆管癌风险增大,比值比分别为5.22、3.96。
4、治疗:在PSC伴或不伴IBD的治疗方面,其治疗策略无明显差别。药物治疗方面,目前仍免疫一种药物可以改变PSC的疾病进展或自然病程。
熊去氧胆酸(ursodeoxycholicacid,UDCA)已被广泛用于PSC治疗,,但一项大规模多中心随机对照临床试验因药物不良反应明显增加而早前终止UDCA使用。尽管UDCA对改善患者生活质量有益,但并不能改变临床最终预后,然而UDCA可能能够预防PSC-IBD患者结肠肿瘤的发生。对于一些PSC快速进展的患者,如出现黄疸、胆管炎或怀疑并发胆管癌时,则需要进行內镜下干预。约20%的患者伴有肝外胆管系统完全狭窄,行內镜下单纯球囊扩张术或内支架植入术,在才上能够提高患者生存率。肝移植是目前移植治疗终末期PSC或PSC并发胆管癌的首选方法。很难判断外科手术干预的最佳时机,因为晚期患者可能不会出明显的肝功能衰竭迹象。排除这些患者伴随高风险的癌也是困难的,至今尚无统一的具有很高的灵敏度和特异性的诊断程序用于这些患者的诊断。PSC患者肝移植后5年级10年生存率分别为85%和70%。然而肝移植后PSC复发率高达20%~25%。
二、小胆管PSC
小胆管PSC又称胆管周围炎,是一种与IBD相关的肝胆系统疾病,与PSC有着相同的生物化学和组织学特征,但胆道造影正常。在诊断小胆管PSC的Mayo Clinic标准中要求同时存在IBD才能诊断小胆管PSC,而在欧洲的小胆管PSC诊断标准中是否合并IBD并不是必要条件。一项大规模多中心研究表明,先前的小胆管PSC经过长时间随访,80%的患者在诊断或随访中并发IBD,其中78%为UC,21%为CD。小胆管PSC可能是CD最常见的肝胆并发症。
小胆管PSC并发IBD并不影响肝病预后。大约12%~23%的小胆管PSC患者最终进展为大胆管PSC。目前尚先见报道显示单纯小胆管PSC可发展为胆管上皮癌,除非为大胆管PSC。某些小胆管PSC患者由于疾病进展需要行肝移植术治疗而肝移植术后小胆管PSC可能会复发。因此,ERCP或MRCP胆道造影正常的IBD患者,在除外其他肝胆疾病后, 需要行肝组织检查才能除外小胆管PSC。
三、 IPAA对PSC的影响
IPAA对PSC的病程没有特别的影响。 当PSC患者行肝移植治疗时,无论是否行IPAA术治疗UC,都将可能会增加发生菌血症及腹肛内脓肿的风险。我的一项旨在评估UC合并PSC型肝移植术后感染及其他外科并发症是否增加的研究结果显示,IPAA对PSC患者行肝移植术后移植物存活率、手术后并发症似乎没有负面影响。IBD合并PSC时,用类固醇制剂(布地奈德)治疗慢性储袋炎时,对患者的肝脏生物化学指标没有影响。
四、PSC/AIH重叠综合征
PSC/AIH重叠综合征是以具有AIH临床、生物化学、组织学改变和PSC典型胆道造影表现为特征的一种疾病。PSC/AIH重叠综合征与IBD的关系早有报道,尤其是UC患者更易并发PSC/AIH重叠综合征。PSC/AIH重叠综合征的诊断并不完善,诊断标准尚未确立。有报道称,IBD伴发AIH患者通过肝活组织检查或ERCP证明不伴PSC者可能发展为PSC然而这些患者疗程和生物化学表现与AIH、UC相似,且ERCP检查正常。在有41例PSC患者的一项队列研究中,AIH/PSC重叠者有7例,其中2例为UC。AIH-PSC患者肝内外胆管均可受累,一项包括84例AIH患者的研究结果显示胆管受累率为24%;在我们的98例AIH患者中39例(39.8%)合并消化道炎症性疾病。其中合并UC 10例(10.2%)、CD3例(3.1%)、麸质过敏症4例(4.1%)、非特异性结肠炎4例(4.1%)。
五、IAC
IBD并发免疫介导的肝胆疾病患者,其肠黏膜、肝组织、肝管组织常有IgG4阳性浆细胞的浸润。IAC多见于自身免疫性胰腺炎的描述中,目前认为IAC为IgG4相关系统性疾病的一部分或为一个相对独立的疾病。最近我们报道了1例上消化道CD患者的十二指肠和胆总管存在IgG4阳性浆细胞的浸润,该患者行Whipple手术后CD缓解。尽管只有9%的PSC患者血清IgG4水平增高,但与PSC不同的是,IAC似乎独立的组织学改变和发病机制。99例因PSC行肝移植的患者中,取出的肝组织中IgG4阳性浆细胞浸润高达23%。与PSC不同,IAC疾病进展较慢且对激素治疗反应良好。然而,PSC、IAC及AIH是否存在共同的发病机制或相同疾病谱的不同亚型值得进一步探讨。
六、原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis,PBC)
文献中有UC合并PBC的报道;以人口为基础的研究结果表明,UC患者PBC患病率高于预期。不同于单纯PBC多见于女性,UC合并PBC多见于年轻男性,伴PBC的UC病情往往较轻,结肠炎也较局限。
总之,IBD与免疫介导的肝胆疾病有着非常密切的关联,特别是IBD与PSC的关系密切。有趣的是,肝脏疾病通常对慢性肠道疾病有着明显的负面影响,而某些肠道疾病(如UC)对肝胆疾病(如PSC)的不良影响则极为有限。就病因学而言,这些疾病并非完成独立的,且不能简单的认为肝胆疾病史IBD的肠外表现或是IBD的肝胆并发症。IBD与肝胆疾病并存更可能是与他们有一些共同的发展机制和肠道或全身内环境紊乱有关。IBD合并肝胆疾病的处理需要消化内科、普通外科、肛肠外科、移植外科等多学科的精诚协作。将来研究的重点在于制定IBD并发肝胆疾病的筛选机相关肿瘤并发症的监
测、诊断与治疗方案。
以上来源:葛文松,范建高,沈博。《炎症肠病病与肝胆疾病关系》。《中华肝脏病杂志》。2013年1月第21卷第1期