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乙肝治疗性疫苗的研究进展
- 来源： 中国医学论坛报 作者：百济动态 浏览： 发布时间：2008-10-16 9:24:00
治疗性疫苗的目的为诱导炎性细胞因子刺激CD4+T细胞和细胞毒性T细胞(CTL)应答,打破免疫耐受,重建或增强免疫应答,从而抑制病毒复制。
目前,乙肝治疗性疫苗的研究主要集中于蛋白疫苗和DNA疫苗,前者包括复合物型疫苗、表位疫苗等,均取得一定进展。将部分新型疫苗与抗病毒药物联合应用,给治疗慢性乙肝带来了新希望。
疫苗接种的疗效在健康受试者研究中已得到证实,然而,在慢性乙肝病毒(HBV)感染患者中该疗效并不长久。目前亟待解决的主要问题是,有效的细胞免疫应答需要刺激许多抗原而不单是针对病毒包膜。同样值得考虑的是DC疫苗、表位疫苗及抗原抗体复合物疫苗给药模式的优化,应以能有效向免疫系统提呈抗原为靶向。
究竟免疫疗法是否比单纯的抗病毒药物治疗更为有效,只有对慢性携带者和康复患者相关因素的不断探索,才能得到确定答案。除此之外,疫苗在人体中的真实潜在作用、安全性问题,以及过量诱导免疫应答造成肝炎恶化的可能性都应在考虑范围内。
蛋白疫苗
早期临床研究多集中于利用HBV的前S1抗原(PreS1)和S抗原来激活T细胞应答,其疗效有限。后通过增加HBV抗原、非结构蛋白表位、改变疫苗形式或辅以新型佐剂等途径形成新型疫苗,除可迅速诱导细胞免疫功能外,还可提高体液免疫应答(Th2型免疫应答)以增加保护性抗体。
亚单位疫苗
HBV蛋白中PreS1、前S2抗原(PreS2)、S抗原和乙肝核心抗原(HBcAg)的任一组合,通过酵母或者其他真核细胞表达构成了治疗性亚单位疫苗。
研究人员对不同慢性乙肝患者人群分别接种3种重组抗HBV疫苗进行研究,这3种疫苗分别为PreS2/S、乙肝表面抗原(HBsAg)/PresS2、Pres2/PreS1/S组合。
结果显示,PreS2/S疫苗治疗组患者的HBV DNA转阴率显著高于对照组,但治疗结束1年后,其HBV DNA转阴率、HBeAg血清转换率无显著性增高。HBsAg/PresS2疫苗接种1年半后,仍可检测到增殖性T细胞应答,还有部分患者在缺乏CTL活动的情况下,可检测到大量的γ干扰素(IFN γ)和肿瘤坏死因子α(TNF α)生成。Pres2/PreS1/S疫苗具有改善肝脏组织学病变、增加自然杀伤(NK)细胞数量、促进IFN γ生成及降低白介素(IL)-10水平的作用。
免疫复合物型疫苗
改变抗原提呈方式增强免疫原性和调控应答类型,是治疗性疫苗研究的另一途径。由重组HBsAg和抗HBs免疫球蛋白组合的抗原-抗体免疫复合物疫苗可以通过增强FcR介导的主要组织相容性复合体(MHC)-Ⅰ类提呈途径,提高抗原提呈细胞(APC)的捕获和提取能力,从而增强HBsAg的免疫原性效果,增加抗HBs特异性T细胞的产生。
多肽疫苗(表位疫苗)
蛋白抗原最终通过APC加工处理成表位多肽,与MHC分子结合,从而被特异性T细胞识别并激发免疫应答反应。有学者认为这种有效的保护取决于一组抗原表位的组合与搭配。近年来对抗原分子表位的研究成为新的研究方向。
树突状细胞疫苗
治疗性树突状细胞(DC)疫苗利用慢性HBV携带者自体DC较强的抗原提呈能力,负载HBV特异性抗原,既增强T细胞活化的第一信号,又可上调DC表面分子的表达,辅助刺激分子产生T细胞活化必需的第二信号。有学者发现DC疫苗与拉米夫定联合应用可更加有效地清除HBV。
佐剂治疗性疫苗
氢氧化铝作为目前重组HBsAg疫苗的佐剂,其有效性和安全性已得到证明,但对HBV感染细胞的清除作用有限。
研究表明,新型佐剂非甲基化胞嘧啶和鸟嘌呤核苷酸为核心的寡聚脱氧核酸(CpG ODN)能激活APC表面的Toll R9,诱导产生IL-12、TNF α等Th1型为主的细胞因子。
DNA疫苗
最新研究的DNA疫苗是将HBsAg的DNA负载于质粒上,其可在接种患者体内重新合成抗原,消除注射和反转的风险,并反复刺激免疫活性细胞,产生与减活疫苗同样效果的体液免疫和细胞免疫。
此外,质粒骨干上的免疫刺激性非甲基化CpG位点可使DNA疫苗具有内嵌的佐剂,导致T细胞两极化,产生Th1应答,从而生成IFN α,IFN γ和TNF α等细胞因子。
在国外学者的一项研究中,10例现有治疗应答不佳的慢性HBV感染者接受肌注DNA疫苗,除2例患者表现为疾病恶化(未出现肝衰竭)外,其余均耐受良好。所有患者均出现病毒DNA水平的降低和乙肝e抗原(HBeAg)血清转换,同时还检测到血清IFN γ水平升高。
另外两项Ⅰ期临床试验正在进行。一项在冈比亚进行的试验显示,基因疫苗未诱导出可检测的HBV特异性T细胞,然而,HBeAg阴性慢性携带者尤其是病毒载量较低的患者,在经过重组疫苗加强后,可被检测到特异性细胞免疫应答。6个月后,尽管患者对疫苗接种可以较好耐受,却未能被再次检测出细胞应答。
一项在立陶宛进行的研究评估了12例慢性HBV携带者接受拉米夫定与疫苗联合治疗的效果。所有受试者都对编码3个HBV包膜蛋白及IL-12的DNA疫苗可较好耐受,8例患者在末次疫苗注射后,病毒DNA阴性可以持续1年以上,同时,患者的血清IL-12浓度有所升高。
目前,乙肝治疗性疫苗的研究主要集中于蛋白疫苗和DNA疫苗,前者包括复合物型疫苗、表位疫苗等,均取得一定进展。将部分新型疫苗与抗病毒药物联合应用,给治疗慢性乙肝带来了新希望。
疫苗接种的疗效在健康受试者研究中已得到证实,然而,在慢性乙肝病毒(HBV)感染患者中该疗效并不长久。目前亟待解决的主要问题是,有效的细胞免疫应答需要刺激许多抗原而不单是针对病毒包膜。同样值得考虑的是DC疫苗、表位疫苗及抗原抗体复合物疫苗给药模式的优化,应以能有效向免疫系统提呈抗原为靶向。
究竟免疫疗法是否比单纯的抗病毒药物治疗更为有效,只有对慢性携带者和康复患者相关因素的不断探索,才能得到确定答案。除此之外,疫苗在人体中的真实潜在作用、安全性问题,以及过量诱导免疫应答造成肝炎恶化的可能性都应在考虑范围内。
蛋白疫苗
早期临床研究多集中于利用HBV的前S1抗原(PreS1)和S抗原来激活T细胞应答,其疗效有限。后通过增加HBV抗原、非结构蛋白表位、改变疫苗形式或辅以新型佐剂等途径形成新型疫苗,除可迅速诱导细胞免疫功能外,还可提高体液免疫应答(Th2型免疫应答)以增加保护性抗体。
亚单位疫苗
HBV蛋白中PreS1、前S2抗原(PreS2)、S抗原和乙肝核心抗原(HBcAg)的任一组合,通过酵母或者其他真核细胞表达构成了治疗性亚单位疫苗。
研究人员对不同慢性乙肝患者人群分别接种3种重组抗HBV疫苗进行研究,这3种疫苗分别为PreS2/S、乙肝表面抗原(HBsAg)/PresS2、Pres2/PreS1/S组合。
结果显示,PreS2/S疫苗治疗组患者的HBV DNA转阴率显著高于对照组,但治疗结束1年后,其HBV DNA转阴率、HBeAg血清转换率无显著性增高。HBsAg/PresS2疫苗接种1年半后,仍可检测到增殖性T细胞应答,还有部分患者在缺乏CTL活动的情况下,可检测到大量的γ干扰素(IFN γ)和肿瘤坏死因子α(TNF α)生成。Pres2/PreS1/S疫苗具有改善肝脏组织学病变、增加自然杀伤(NK)细胞数量、促进IFN γ生成及降低白介素(IL)-10水平的作用。
免疫复合物型疫苗
改变抗原提呈方式增强免疫原性和调控应答类型,是治疗性疫苗研究的另一途径。由重组HBsAg和抗HBs免疫球蛋白组合的抗原-抗体免疫复合物疫苗可以通过增强FcR介导的主要组织相容性复合体(MHC)-Ⅰ类提呈途径,提高抗原提呈细胞(APC)的捕获和提取能力,从而增强HBsAg的免疫原性效果,增加抗HBs特异性T细胞的产生。
多肽疫苗(表位疫苗)
蛋白抗原最终通过APC加工处理成表位多肽,与MHC分子结合,从而被特异性T细胞识别并激发免疫应答反应。有学者认为这种有效的保护取决于一组抗原表位的组合与搭配。近年来对抗原分子表位的研究成为新的研究方向。
树突状细胞疫苗
治疗性树突状细胞(DC)疫苗利用慢性HBV携带者自体DC较强的抗原提呈能力,负载HBV特异性抗原,既增强T细胞活化的第一信号,又可上调DC表面分子的表达,辅助刺激分子产生T细胞活化必需的第二信号。有学者发现DC疫苗与拉米夫定联合应用可更加有效地清除HBV。
佐剂治疗性疫苗
氢氧化铝作为目前重组HBsAg疫苗的佐剂,其有效性和安全性已得到证明,但对HBV感染细胞的清除作用有限。
研究表明,新型佐剂非甲基化胞嘧啶和鸟嘌呤核苷酸为核心的寡聚脱氧核酸(CpG ODN)能激活APC表面的Toll R9,诱导产生IL-12、TNF α等Th1型为主的细胞因子。
DNA疫苗
最新研究的DNA疫苗是将HBsAg的DNA负载于质粒上,其可在接种患者体内重新合成抗原,消除注射和反转的风险,并反复刺激免疫活性细胞,产生与减活疫苗同样效果的体液免疫和细胞免疫。
此外,质粒骨干上的免疫刺激性非甲基化CpG位点可使DNA疫苗具有内嵌的佐剂,导致T细胞两极化,产生Th1应答,从而生成IFN α,IFN γ和TNF α等细胞因子。
在国外学者的一项研究中,10例现有治疗应答不佳的慢性HBV感染者接受肌注DNA疫苗,除2例患者表现为疾病恶化(未出现肝衰竭)外,其余均耐受良好。所有患者均出现病毒DNA水平的降低和乙肝e抗原(HBeAg)血清转换,同时还检测到血清IFN γ水平升高。
另外两项Ⅰ期临床试验正在进行。一项在冈比亚进行的试验显示,基因疫苗未诱导出可检测的HBV特异性T细胞,然而,HBeAg阴性慢性携带者尤其是病毒载量较低的患者,在经过重组疫苗加强后,可被检测到特异性细胞免疫应答。6个月后,尽管患者对疫苗接种可以较好耐受,却未能被再次检测出细胞应答。
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