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乙肝治疗研究进展
Colonno博士-核苷类药物耐药基因屏障与治疗选择
来源: 中国医学论坛报 作者:百济动态 浏览:
发布时间:2008/3/5 18:43:00
近日,在百时美施贵宝公司组织的上海和北京乙肝治疗专家研讨会上,恩替卡韦(
博路定
)研发者,百时美施贵宝公司抗感染领域药物研发部副总裁Colonno博士对核苷类似物的耐药性进行了系统分析,并透露了恩替卡韦最新的耐药数据,该结果已在刚刚结束的美国
肝病
研究学会年会(AASLD)上正式公布。美国加利福尼亚大学医学院Gish教授结合最新研究结果,报告了抑制HBV DNA在慢乙肝治疗中的重要意义。
恩替卡韦高耐药基因屏障与耐药评价
核苷类似物长期治疗出现病毒变异和耐药,是目前临床医师面临的严峻挑战。影响HBV DNA耐药性产生的因素包括病毒方面:病毒复制水平,超过药物抑制能力所需的突变位点数量,突变是否影响了病毒生存;药物方面:药物的抗病毒活性,药物暴露水平;患者方面:既往是否接受过抗病毒药物,依从性,免疫状态,突变病毒株通过cccDNA的形式在感染细胞中长期持续存在。
病毒抑制与耐药基因屏障
病毒在复制过程中,出现病毒突变株,其中一些耐药株在抗病毒药物选择压力下被选择出来。当病毒抑制完全时,一方面药物敏感株被最大限度地抑制,另一方面,病毒突变株产生的可能性很小,因此耐药株被选择出来的可能性降至最低(图1);当抑制病毒不完全时,病毒还在复制使耐药突变的可能性增加(图2)。因此预防病毒产生耐药,首先应考虑采用强效抑制病毒的药物,使病毒复制降至极低水平,从而避免病毒基因变异;另一方面,强效抗病毒药物具有病毒耐药的“高基因屏障”,后者有3个含义,其一,药物动力学屏障,即药物到达靶器官的浓度与抑制病毒所需浓度的比值;其二,多个基因位点同时突变才能产生耐药;其三,突变病毒株的生存能力。
核苷类似物的耐药性
拉米夫定
治疗5年耐药率可达69%,只要1个基因位点发生突变即可产生耐药,发生耐药的病毒株(LVDR)可与emtricitabine(FTC)、
替比夫定
和克拉夫定发生交叉耐药,对阿德福韦依然敏感,但对恩替卡韦的敏感性降低8倍。阿德福韦对初治患者耐药发生较慢,但随着时间的延长,发生耐药的比例迅速增加,5年达到29%(HBeAg阴性),耐药突变也只需1个基因位点。
恩替卡韦是强效抗HBV药物,体外研究表明,恩替卡韦的抗病毒活性比拉米夫定或阿德福韦强100~300倍。无论HBV DNA水平如何,恩替卡韦均能发挥强效抑制作用。对于HBV DNA<109cp/ml的核苷初治患者,恩替卡韦治疗48周,94%患者HBV DNA降至300cp/ml以下;对于HBV DNA≥109cp/ml的核苷初治患者,治疗96周,77%的患者达到HBV DNA<300cp/ml以下。恩替卡韦治疗3年最新数据显示,94%的初治患者HBV DNA转阴(<300 cp/ml);40%的拉米夫定失效患者HBV DNA转阴。恩替卡韦对HBV DNA的强效抑制降低了病毒耐药突变发生的可能性。
HBV DNA对恩替卡韦产生耐药需要3个基因位点突变,其中包括两个拉米夫定耐药突变位点,也就是说,对恩替卡韦的耐药必须建立在对拉米夫定耐药的基础上;而且拉米夫定治疗既可选出拉米夫定耐药位点突变,也可选出恩替卡韦耐药位点突变,恩替卡韦与阿德福韦之间无交叉耐药。
恩替卡韦治疗3年耐药性数据
经恩替卡韦治疗出现病毒学反弹(较最低点升高1log以上,PCR法)的所有患者和48、96、144周PCR法检测到HBV DNA(>300cp/ml)的所有患者,均需要接受恩替卡韦耐药基因检测,同时对任何新出现的基因变异进行表型分析。
治疗3年最新数据显示,在接受恩替卡韦初治的患者中,3例发生恩替卡韦耐药基因突变,他们均在基线时即存在拉米夫定耐药基因突变,其中2例出现恩替卡韦耐药所致的病毒学反弹, 3例患者均未发生生化学反弹。如此低的耐药率首先归因于恩替卡韦的强效抗病毒作用,其次是恩替卡韦具有很高的耐药基因屏障。
在拉米夫定失效患者中,基线时即有6%的患者发生恩替卡韦耐药基因突变。恩替卡韦治疗48、96、144周时,因恩替卡韦耐药出现的病毒学反弹发生率分别为1%、9%和15%;同样所有恩替卡韦耐药基因突变都是发生在伴有拉米夫定耐药突变的患者中。此外还发现,出现恩替卡韦耐药突变的患者不一定发生病毒学反弹,提示恩替卡韦耐药病毒由于存在三个位点的突变,因此生存能力较弱。
总之,恩替卡韦治疗3年数据表明,在初治患者中,恩替卡韦具有高耐药基因屏障,初治患者出现恩替卡韦耐药的比例<1%,这部分患者基线时即存在拉米夫定耐药突变。截止目前,在无拉米夫定耐药突变的初治患者中,尚未发现恩替卡韦耐药。在初治患者中的耐药数据强有力地支持恩替卡韦做为慢性HBV感染的一线治疗。
(2006.11.2)
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