导读:核苷(酸)类似物在慢性乙型肝炎抗病毒治疗中的应用使许多患者得到益处,但在长期治疗过程中乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)耐药变异的发生,使临床效果明显受限。因此,新的抗病毒药物不断出现。替诺福韦酯(tenofovir disoproxil fumarate,TDF)是一种与阿德福韦酯(adefovir dipivoxil,ADV)相似的单磷酸腺苷类似物,于2001年10月被美国FDA批准用于HIV感染的治疗。
替诺福韦酯是替诺福韦双异丙酰氧基甲酯延胡索酸盐,是替诺福韦的酯类前体。替诺福韦是一种无环的5’-单磷酸腺苷类似物,口服吸收较差,酯化的替诺福韦口服吸收率明显提高,并能提高细胞对其摄取能力。韦瑞德(替诺福韦酯)口服后很快水解为替诺福韦,被细胞激酶磷酸化生成具有药理活性的产物替诺福韦二磷酸,然后与5''-三磷酸脱氧腺苷酸竞争参入到病毒DNA链中,由于其缺乏3''-OH 导致DNA链延长受阻而抑制病毒复制。
药代动力学研究显示,韦瑞德(替诺福韦酯)口服300 mg/d的生物利用度为25%,标准脂肪餐可使其增加至39%。在HIV感染者的研究显示TDF血清清除半衰期为14.4小时,主要经肾脏排泄。轻度肾功能不全(肌酐清除率 > 50 ml/min)对其口服吸收率和清除率均无明显影响;中度~重度肾功能不全(肌酐清除率 <50 ml/min)者的肾脏清除率明显下降,但替诺福韦可经血液透析而有效清除。HepG2及原代肝细胞研究显示,韦瑞德(替诺福韦酯)的细胞内半衰期为95小时。
体外实验显示韦瑞德(替诺福韦酯)对逆转录病毒及嗜肝DNA病毒均有较强的抗病毒活性。韦瑞德(替诺福韦酯)可剂量依赖性的抑制HBV DNA聚合酶的活性,在2.2.15细胞中,替诺福韦与阿德福韦有相似的抗病毒活性,但当分子酯化后其抗病毒活性分别增加50倍及10倍。存在rtN236T的ADV耐药株对TDF敏感性仅降低3~4.2 倍。长期应用TDF的HIV/HBV感染者,HBV常出现rtA194T变异,TDF抑制rtA194T变异株的EC50仅增加了1.5倍,对拉米夫定(lamivudine, LAM)变异株的EC50也仅增加了2.1倍。提示韦瑞德(替诺福韦酯)对野生型 HBV、ADV耐药株、LAM耐药株均有很好的抗病毒作用。